dapagliflozin

• Profilaxie

MEDICINELE DE VACANȚĂ RECEPTIVĂ SUNT ADMITATE PENTRU UN PACIENT NUMAI DE CĂTRE UN DOCTOR. ACEST INSTRUCȚIUNI NUMAI PENTRU LUCRĂTORII MEDICI.

Descrierea substanței active Dapagliflozin / Dapagliflozinum.

Formula: C21H25C106, denumire chimică: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-cloro -3- (4-etoxibenzil) fenil] -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H- piran-3,4, 5-triol.
Grupa farmacologică: metode metabolice / hipoglicemice sintetice și alte metode.
Acțiune farmacologică: hipoglicemic.

Proprietăți farmacologice

Dapagliflozinul este un inhibitor selectiv reversibil selectiv (constanta de inhibare este de 0,55 nM) din cotransporterul de glucoză de sodiu de al doilea tip. Co-transporterul de glucoză de sodiu din cel de-al doilea tip este exprimat selectiv în rinichi și nu este detectat în mai mult de 70 de alte țesuturi ale corpului (inclusiv mușchii scheletici, ficatul, țesutul adipos, vezica urinară, glandele mamare, creierul). Co-transporterul de glucoză de sodiu din cel de-al doilea tip este purtătorul principal care este implicat în procesul de recaptare a glucozei în tubulii renale. Reabsorbția glucozei în tubulii renaci la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 continuă în ciuda hiperglicemiei. Dapagliflozinul, inhibând transferul renal al glucozei, reduce reabsorbția acestuia în tubulii rinichilor, ceea ce duce la eliminarea glucozei de către rinichi. Ca urmare, nivelul de glucoză la post și după consumul de alimente și hemoglobina glicozilată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 scade. Efectul glucosuric (excreția de glucoză în urină) este observat deja după administrarea primei doze de dapagliflozină, persistă pentru a doua zi și durează durata tratamentului. Cantitatea de glucoză care este excretată de rinichi datorită acestui mecanism depinde de rata de filtrare glomerulară și concentrația de glucoză din sânge. Dapagliflozinul nu interferează cu formarea normală a glucozei endogene ca răspuns la hipoglicemie. Efectul dapagliflozinei nu depinde de sensibilitatea la insulină și de secreția sa. În studiile clinice privind dapagliflozina, sa observat o îmbunătățire a funcției celulelor beta. Inhibarea cotransportului de glucoză sodică de dapagliflozină este însoțită de efecte natriuretice slabe diuretice și tranzitorii. Excreția glucozei de către rinichi, care este cauzată de dapagliflozin, este însoțită de pierderea caloriilor și pierderea în greutate. Dapagliflozina nu afectează alți transportatori de glucoză care transferă glucoză în țesuturile periferice și este mai mult de 1400 de ori mai selectiv pentru cel de-al doilea tip de glucoză sodică decât cel de transport de glucoză de sodiu de primă tip, care este principalul transportor din intestin și este responsabil pentru absorbția glucozei.
Când dapagliflozina a fost administrată de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și voluntari sănătoși, cantitatea de glucoză excretată de rinichi a crescut. La administrarea medicamentului într-o doză de 10 mg pe zi timp de 12 săptămâni de către pacienții cu diabet zaharat de tip 2 pe zi, rinichii au excretat aproximativ 70 g de glucoză (ceea ce corespunde la 280 kcal pe zi). La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, care au luat dapagliflozină mult timp (până la 2 ani) la o doză de 10 mg pe zi, excreția de glucoză a fost menținută pe tot parcursul tratamentului.
Atunci când se utilizează dapagliflozină, excreția glucozei de către rinichi determină, de asemenea, o creștere a volumului urinar și a diurezei osmotice. Creșterea volumului de urină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au luat dapagliflozină la o doză de 10 mg pe zi a fost menținută timp de 12 săptămâni și a fost de aproximativ 375 ml pe zi. O creștere a volumului de urină a fost însoțită de o creștere tranzitorie și ușoară a excreției de sodiu în rinichi, care nu a condus la o modificare a nivelului de sodiu în plasmă.
Când este ingerat, dapagliflozina este absorbită complet și rapid în tractul gastro-intestinal. Dapagliflozin poate fi administrat atât în ​​timpul cât și în afara mesei. Concentrația maximă de dapagliflozină din ser se atinge de obicei în decurs de 2 ore după ingestia pe stomacul gol. Valorile concentrației maxime și a suprafeței sub curba concentrație-timp cresc proporțional cu doza de dapagliflozină. Când se consumă 10 mg de medicament, biodisponibilitatea absolută a dapagliflozinului este de 78%. Consumul de alimente a avut un efect moderat asupra farmacocineticii dapagliflozinei la voluntari sănătoși. Alimentele bogate în grăsimi, comparativ cu postul, au redus cu 50% concentrația maximă de dapagliflozină, au prelungit timpul până la atingerea concentrației serice maxime cu aproximativ 1 oră, dar nu au afectat zona sub curba concentrație-timp. Aceste modificări nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Dapagliflozin se leagă la proteinele plasmatice cu aproximativ 91%; acest indicator nu sa schimbat la pacienții cu diverse afecțiuni, de exemplu, cu afectarea funcției hepatice sau renale. Dapagliflozina este o glucozidă legată la C, a cărei agliconă este legată de glucoză printr-o legătură carbon-carbon, aceasta asigură stabilitatea sa față de glucozidaze. Dapagliflozinul este metabolizat pentru a forma un metabolit în mare parte inactiv, dapagliflozin-3-O-glucuronid. Dapagliflozin-3-O-glucuronida se formează cu participarea enzimei uridină difosfat-glucuronoziltransferaza 1A9, care este prezentă în rinichi și ficat, iar izoenzimele citocrom CYP sunt mai puțin implicate în metabolism. Când se administrează cu 50 mg de dapagliflozină, marcat cu cărbune radioactiv, 61% din doza administrată este metabolizată la dapagliflozin-3-O-glucuronidă, ceea ce reprezintă 42% din totalul radioactivității serice. Dapagliflozina neschimbată reprezintă 39% din totalul radioactivității serice. Metaboliții rămași separați nu depășesc 5% din totalul radioactivității serice. Dapagliflozin-3-O-glucuronida și alți metaboliți nu au o acțiune farmacologică. După administrarea orală a unei doze unice de dapagliflozină la o doză de 10 mg, timpul mediu de înjumătățire plasmatică la voluntari sănătoși a fost de 12,9 ore. Dapagliflozina și metaboliții acesteia sunt în principal excretați de rinichi, mai puțin de 2% se excretă neschimbată. Când sa administrat cu 50 mg dapagliflozină marcată cu carbon radioactiv, 96% din radioactivitate a fost detectată: în urină - 75%, în fecale - 21%. Aproximativ 15% din radioactivitate, detectată în fecale, a fost dapagliflozină neschimbată.
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, valorile medii ale concentrației maxime și ale zonei sub curba concentrație-timp a dapagliflozinei au fost de 12% și respectiv 36% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoși. Aceste diferențe nu sunt semnificative din punct de vedere clinic, prin urmare, în cazul insuficienței hepatice, nu este necesară severitatea ușoară și moderată a ajustării dozei de dapagliflozină. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh), valorile medii ale concentrației maxime și ale zonei sub curba de concentrație - timpul dapagliflozinului a fost de 40% și respectiv 67% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoși.
În echilibru, expunerea sistemică a dapagliflozinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă determinată de clearance-ul yogexol a fost de 32%, respectiv 60% și respectiv 87% mai mare decât la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și funcția renală normală. Nivelul de glucoză, care este excretat de rinichi în timpul zilei când dapagliflozina este luat în echilibru, depinde de starea funcțională a rinichilor. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și funcția renală normală și cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, 85, 52, 18, 11 g de glucoză au fost obținute pe zi, respectiv. Nu se cunoaște dacă hemodializa are un efect asupra expunerii la dapagliflozină. Nu au existat diferențe în legarea dapagliflozinei de proteinele plasmatice la voluntari sănătoși și la pacienții cu insuficiență renală cu severitate variabilă.
Nu a existat o creștere semnificativă clinic a expunerii la dapagliflozină la pacienții cu vârsta sub 70 de ani (care nu iau în considerare alți factori decât vârsta). Dar ne putem aștepta la o creștere a expunerii la dapagliflozină din cauza scăderii funcției renale, care este asociată cu vârsta. Datele expunerii la pacienții cu vârsta peste 70 de ani sunt insuficiente.
Nu au existat diferențe clinic semnificative în expunerea sistemică a dapagliflozinului în rândul reprezentanților raselor caucaziene, mongoloide și negreide.
La femeile aflate în echilibru, valoarea medie a zonei aflate sub curba de concentrare este aceea că timpul de dapagliflozină este cu 22% mai mare decât cel al bărbaților.
Cu o greutate corporală crescută, se observă valori mai scăzute ale expunerii dapagliflozinei. Prin urmare, la pacienții cu o masă corporală redusă, poate exista o ușoară creștere a expunerii la dapagliflozină, iar la pacienții cu mase corporală sporită, o scădere a expunerii medicamentului. Dar aceste diferențe nu sunt semnificative din punct de vedere clinic.

mărturie

Diabetul de tip 2 în plus față de exerciții și dietă pentru îmbunătățirea controlului glicemic ca monoterapie; începând tratamentul combinat cu metformin, cu caracterul adecvat al acestui tratament; (inclusiv în combinație cu metformină), inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (inclusiv în combinație cu metformina), tiazolidindionă, insulină (inclusiv în combinație cu unul sau două preparate hipoglicemice orale) în absența unui control glicemic adecvat tratament.

Metoda de aplicare a dapagliflozinei și a dozei

Dapagliflozin se administrează pe cale orală, indiferent de masă. Dozajul medicamentului este stabilit individual. Doza recomandată de medicament este de 10 mg o dată pe zi.
Cu încălcări ușoare sau moderate ale stării funcționale a ficatului nu este necesară ajustarea dozei de dapagliflozină. Pentru funcția hepatică severă, doza inițială recomandată este de 5 mg; Doza poate fi crescută la 10 mg cu o bună tolerabilitate.
Eficacitatea dapagliflozinei depinde de funcția rinichilor. În cazul unei disfuncții renale ușoare, nu este necesară ajustarea dozei de medicament. Cu insuficiență renală moderată, eficacitatea tratamentului este redusă, iar pentru tulburările severe, este cel mai probabil absent. Dapagliflozina este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei mai mic de 60 ml / min sau rata de filtrare glomerulară mai mică de 60 ml / min / 1,73 m2) sau insuficiență renală în stadiu terminal. Dintre pacienții cu insuficiență renală moderată care au primit dapagliflozină, sa observat o creștere a concentrației de fosfor, creatinină, hormon paratiroidian și hipotensiune arterială.
Pentru a reduce riscul de hipoglicemie atunci când împărțiți dapagliflozină cu preparate de insulină sau medicamente care cresc secreția de insulină (de exemplu, derivați de sulfoniluree), poate fi necesară reducerea dozei de medicamente sau medicamente pentru insulină care cresc secreția de insulină.
Se recomandă monitorizarea funcției renale: înainte de începerea tratamentului cu dapagliflozină și cel puțin o dată pe an după aceea, înainte de utilizarea medicamentelor concomitente care pot reduce funcția renală și periodic ulterior; în încălcarea stării funcționale a rinichilor, aproape de severitate moderată, de cel puțin 2 până la 4 ori pe an.
Dapagliflozina crește diureza, care este însoțită de o scădere ușoară a tensiunii arteriale. La pacienții cu o concentrație foarte mare de glucoză în sânge, efectul diuretic poate fi mai pronunțat.
Trebuie acordată atenție pacienților pentru care reducerea tensiunii arteriale determinată de dapagliflozină poate prezenta un risc, de exemplu, la pacienții cu antecedente de hipotensiune arterială, antecedente de boli cardiovasculare, la pacienții cărora li se administrează tratament antihipertensiv sau la pacienții vârstnici.
Atunci când se utilizează dapagliflozină, se recomandă monitorizarea atentă a stării volumului sanguin circulant și a nivelului electrolitic (de exemplu, măsurarea tensiunii arteriale, examinarea fizică, teste de laborator, inclusiv hematocrit) pe fundalul condițiilor asociate care pot duce la scăderea volumului sanguin circulant. Cu o scădere a volumului sanguin circulant, este necesară întreruperea temporară a tratamentului cu dapagliflozină înainte de corectarea acestei afecțiuni.
Conform studiilor pe animale, dapagliflozina nu a prezentat proprietăți mutagene sau carcinogene. La examinarea cazurilor de dezvoltare a tumorilor diferitelor sisteme de organe, riscul relativ asociat cu dapagliflozin a fost de peste 1 pentru unele tumori (sân, prostată, vezică) și sub 1 pentru altele (de exemplu, sistemul limfatic, sânge, sistemul urinar, ovarele), în general fără creșterea riscului de apariție a tumorilor asociate cu dapagliflozin. Riscul crescut sau scăzut nu a fost statistic semnificativ pentru niciun sistem de organe. Dată fiind lipsa informațiilor privind dezvoltarea tumorilor în studiile preclinice, precum și perioada scurtă de latență dintre prima expunere a dapagliflozinei și diagnosticul tumorii, relația cauzală este evaluată ca fiind puțin probabilă. Deoarece dezechilibrul numeric al tumorilor vezicii, sânului, prostatei necesită o atenție specială, studiul acestei probleme va fi continuat în cadrul studiilor post-înregistrare.
În cazul tratamentului cu pielonefrită sau urosepsis, este necesar să se ia în considerare posibilitatea întreruperii temporare a tratamentului cu dapagliflozin, deoarece excreția de glucoză de către rinichi poate fi însoțită de un risc crescut de a dezvolta infecții ale tractului urinar.
Pacienții mai vârstnici sunt mai predispuși la afectarea funcției renale și / sau la utilizarea medicamentelor antihipertensive care pot acționa asupra funcției renale (de exemplu, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II de tip 1, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
În grupul de pacienți cu vârsta peste 65 de ani, majoritatea pacienților care au primit dapagliflozină au prezentat reacții adverse asociate cu afectarea funcției renale sau insuficiență renală în comparație cu placebo. Cel mai frecvent eveniment advers asociat cu afectarea funcției renale a fost o creștere a creatininei plasmatice, cele mai multe cazuri fiind reversibile și tranzitorii.
La pacienții vârstnici, riscul de scădere a volumului sanguin în circulație poate fi mai mare, iar la pacienții vârstnici, diureticele sunt mai probabile. Dintre pacienții cu vârsta peste 65 de ani, la majoritatea pacienților care au primit dapagliflozină, s-au observat reacții adverse, care sunt asociate cu o scădere a volumului sanguin circulant. Experiența cu utilizarea medicamentului la pacienții cu vârsta peste 75 de ani este limitată. Este contraindicată inițierea tratamentului cu dapagliflozină la această populație de pacienți.
Experiența utilizării dapagliflozinei la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică a clasei funcționale I-II conform clasificării Asociației Heart New York este limitată. În studiile clinice, dapagliflozina nu a fost utilizată la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică a clasei funcționale III - IV, conform clasificării New York Heart Association.
Când sa utilizat dapagliflozin, a fost observată o creștere a hematocritului, prin urmare, este necesară îngrijirea pacienților cu o valoare hematocrită crescută.
La pacienții care iau dapagliflozină, rezultatele testelor de glucoză din urină vor fi pozitive datorită mecanismului de acțiune al medicamentului.
Nu s-au efectuat studii privind efectul dapagliflozinei asupra capacității de a conduce vehicule și vehicule.

Contraindicații

Hipersensibilitate, cetoacidoză diabetică, diabet zaharat de tip 1, insuficiență renală în stadiu terminal, insuficiență renală severă moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară mai mică de 60 ml / min / 1,73 m2), utilizarea combinată a diureticelor buclei, boli gastro-intestinale), sarcină, perioada de alăptare, vârsta sub 18 ani (siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite), pacienții vârstnici în vârstă de 75 ani și peste e (pentru a începe tratamentul), intoleranță ereditară la lactoză, deficit de lactază, intoleranță la glucoză-galactoză.

Restricții privind utilizarea

Insuficiență hepatică severă, risc de scădere a volumului sanguin în circulație, infecție a tractului urinar, hematocrit crescut, insuficiență cardiacă cronică, pacienți vârstnici.

Utilizare în timpul sarcinii și alăptării

Utilizarea dapagliflozinei este contraindicată în timpul sarcinii și în timpul alăptării. Utilizarea dapagliflozinei în timpul sarcinii nu a fost studiată. La diagnosticarea sarcinii, tratamentul cu dapagliflozină trebuie întrerupt. Nu se cunoaște dacă dapagliflozina și / sau metaboliții săi în laptele matern sunt excretați, riscul pentru copil nu poate fi exclus.

Efectele secundare ale dapagliflozinei

Urogenitale: vulvovaginitis, balanita, infecții ale tractului urinar, infecții vulvovaginale fungice, infecții vaginale, candidoza vulvovaginale, o infecție fungică a organelor genitale, candidoză genitală, balanita candidozică, o infectie a penisului, vaginita bacteriana, vulvitis, abces al vulvei, pielonefrita, prurit vulvovaginal, disurie, poliurie, nicturie, polakiurie, diureza a crescut.
Sistemul digestiv: greață, constipație, hepatită medicamentoasă, hepatită autoimună.
Date de laborator și instrumentale: dislipidemia, creșterea hematocritului, creșterea concentrației de creatinină în sânge, creșterea concentrației de uree în sânge, hipoglicemie, creșterea concentrației de hormon paratiroidian.
Altele: transpirație crescută, dureri de spate, scăderea volumului sanguin circulant, sete, amețeli, erupții cutanate, deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială, reacții alergice.

Interacțiunea dapagliflozină cu alte substanțe

Studii privind participarea voluntarilor sănătoși în regiune glimepiridă, metformină, pioglitazonă, sitagliptin.
În studiile privind interacțiunile care implică voluntari sănătoși care au luat cea mai mare parte o singură doză de dapagliflozină, dapagliflozina nu a afectat farmacocinetica warfarinei sau efectul anticoagulant, care este evaluat prin raport normalizat la nivel internațional.
În studiile privind interacțiunile care implică voluntari sănătoși care au luat cea mai mare parte o singură doză de dapagliflozină, dapagliflozina nu a afectat farmacocinetica digoxinei.
Nu se așteaptă nicio interacțiune semnificativă clinic atunci când se utilizează dapagliflozină cu carbamazepină, fenitoină și fenobarbital.
Atunci când dapagliflozin și acid mefenamic sunt utilizate împreună, expunerea sistemică la dapagliflozină a crescut cu 55%, dar fără un efect clinic semnificativ asupra excreției zilnice a glucozei de către rinichi.
Atunci când dapagliflozina și rifampicina au fost utilizate împreună, expunerea sistemică la dapagliflozin a fost redusă cu 22%, dar fără un efect clinic semnificativ asupra excreției zilnice a glucozei de către rinichi.
În studiile privind interacțiunile care implică voluntari sănătoși care au luat cea mai mare parte o singură doză de dapagliflozină, simvastatina nu a afectat farmacocinetica dapagliflozinei. Utilizarea unei doze unice de dapagliflozină 20 mg și simvastatină a determinat o creștere a zonei sub curba concentrației - timpul de simvastatină cu 19% și acidul simvastatinic cu 31%.
Dapagliflozina poate crește efectul diuretic al buclei și diureticelor tiazidice și poate crește riscul de hipotensiune arterială și de deshidratare.
Metabolizarea dapagliflozinei se datorează în principal conjugării cu glucuronid sub acțiunea glucuronosil transferazei uridină difosfat 1A9. Studiile in vitro nu a inhibat dapagliflozin izozime citocromului P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, și nu a indus izoenzimele CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4. Prin urmare, nu se așteaptă ca dapagliflozina să acționeze asupra clearance-ului metabolic al medicamentelor concomitente metabolizate de aceste izoenzime.
Pe fondul utilizării insulinei și a medicamentelor care cresc secreția de insulină, se poate dezvolta hipoglicemia. De aceea, pentru a reduce riscul de hipoglicemie, în timp ce dapagliflozina este administrată cu preparate de insulină sau medicamente care cresc secreția de insulină, poate fi necesară reducerea dozei de medicamente insulină sau medicamente care cresc secreția de insulină.
Efectele dietei, al fumatului, al alcoolului și al preparatelor din plante asupra parametrilor farmacocineticii dapagliflozinei nu au fost studiate.

supradoză

Dapagliflozina este bine tolerată de voluntari sănătoși și este sigură atunci când este administrată o dată în doze de până la 500 mg (de 50 de ori doza recomandată). Glucoza a fost determinată în urină după administrarea medicamentului (după administrarea unei doze de 500 mg timp de cel puțin 5 zile), în timp ce nu au existat cazuri de dezechilibru electrolitic, hipotensiune, deshidratare și un efect clinic semnificativ asupra intervalului QTc. Incidența hipoglicemiei a fost similară frecvenței cu placebo. În studiile clinice la voluntari sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au luat o doză de până la 100 mg (de 10 ori doza maximă recomandată) timp de 14 zile, frecvența hipoglicemiei a fost ușor mai mare decât în ​​cazul placebo și nu depinde de doză. Incidența reacțiilor adverse, inclusiv hipotensiunea arterială și deshidratarea, a fost similară cu cea din grupul placebo, fără modificări clinice semnificative din punct de vedere al dozei în parametrii de laborator, inclusiv biomarkeri ai funcției renale, concentrații plasmatice ale electroliților.
În cazul supradozajului cu dapagliflozină, trebuie să se efectueze un tratament de susținere, ținând seama de starea pacientului. Excreția de dapagliflozină prin hemodializă nu a fost studiată.

Dapagliflozin (dapagliflozin)

Conținutul

Numele rusesc

Denumirea latină a substanței Dapagliflozin

Denumire chimică

Formula brută

Grupa farmacologică a substanței Dapagliflozin

Clasificarea nozologică (ICD-10)

Codul CAS

Substanțe caracteristice Dapagliflozin

Agentul oral hipoglicemic este un inhibitor al glucozelor cotransportatorului dependent de sodiu de tip 2 (SGLT2) dependent de sodiu.

farmacologie

Inhibitor selectiv reversibil al cotransporterului de sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) (constanta de inhibare (K_eu) - 0,55 nmol). SGLT2 este exprimat selectiv în rinichi și nu se găsește în mai mult de 70 de țesuturi ale corpului (inclusiv în ficat, mușchii scheletici, țesutul adipos, glandele mamare, vezica urinară și creierul). SGLT2 este principalul purtător implicat în procesul de reabsorbție a glucozei în tubulii renale. Reabsorbția glucozei în tubulii renaci la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 continuă în ciuda hiperglicemiei. Prin inhibarea transferului renal al glucozei, dapagliflozina reduce reabsorbția sa în tubulii renale, ceea ce duce la eliminarea glucozei de către rinichi. Rezultatul dapagliflozinei este scăderea concentrațiilor de glucoză postprandivă și postprandivă, precum și scăderea concentrației de Hb glicozilat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Excreția glucozei (efectul glucosuric) se observă deja după prima doză, persistă în următoarele 24 de ore și durează durata tratamentului. Cantitatea de glucoză excretată de rinichi datorită acestui mecanism depinde de concentrația de glucoză din sânge și GFR. Dapagliflozinul nu interferează cu producția endogenă de glucoză normală ca răspuns la hipoglicemie. Efectul dapagliflozinei nu depinde de secreția de insulină și de sensibilitatea la insulină. În studiile clinice privind dapagliflozina, sa observat o îmbunătățire a funcției celulelor beta (testul HOMA, evaluarea modelului homeostaziei).

Excreția glucozei de către rinichi, cauzată de dapagliflozin, este însoțită de pierderea caloriilor și pierderea în greutate. Inhibarea cotransportului de glucoză sodică de către dapagliflozină este însoțită de un diuretic slab și efectul natriuretic tranzitoriu.

Dapagliflozina nu afectează alți transportatori de glucoză care transportă glucoză în țesuturile periferice și este mai mult de 1.400 de ori mai selectiv pentru SGLT2 decât SGLT1, principalul transportor din intestin, care este responsabil pentru absorbția glucozei.

După ce dapagliflozina a fost administrată de voluntari sănătoși și de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, sa observat o creștere a cantității de glucoză excretată de rinichi. La administrarea de dapagliflozină la o doză de 10 mg pe zi timp de 12 săptămâni, aproximativ 70 g de glucoză pe zi a fost excretată prin rinichi (ceea ce corespunde la 280 kcal / zi). La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au primit dapagliflozină la o doză de 10 mg pe zi timp de mult timp (până la 2 ani), excreția de glucoză a fost menținută pe tot parcursul tratamentului.

Excreția glucozei de către rinichi cu dapagliflozină conduce la diureză osmotică și la creșterea volumului de urină. Creșterea volumului de urină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au primit dapagliflozină la o doză de 10 mg pe zi a fost menținută timp de 12 săptămâni și a fost de aproximativ 375 ml / zi.

Creșterea volumului de urină a fost însoțită de o creștere mică și tranzitorie a excreției de sodiu în rinichi, care nu a dus la o modificare a concentrației serice de sodiu. O analiză planificată a rezultatelor a 13 studii controlate cu placebo a arătat o reducere a SBP cu 3,7 mm Hg. Art. și tata la 1,8 mm Hg. Art. la săptămâna a 24-aa tratamentului cu dapagliflozină la o doză de 10 mg / zi, comparativ cu o scădere a SBP și DAD cu 0,5 mm Hg. Art. în grupul placebo. O scădere similară a tensiunii arteriale a fost observată în timpul a 104 săptămâni de tratament.

Atunci când se utilizează dapagliflozină într-o doză de 10 mg pe zi la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu control glicemic inadecvat și hipertensiune arterială, li se administrează blocante ale receptorilor de angiotensină II, inhibitori ECA, inclusiv în asociere cu alte medicamente antihipertensive, a existat o scădere a Hb-ului glicat cu 3,1% și o scădere a SBP cu 4,3 mm Hg. Art. după 12 săptămâni de tratament comparativ cu placebo.

Absorbție. După ingerare, dapagliflozina este absorbită rapid și complet în tractul gastro-intestinal și poate fi administrată atât în ​​timpul cât și în afara mesei. C_max de obicei realizate în decurs de 2 ore după ingestie pe stomacul gol. C_max și creșterea ASC proporțională cu doza de dapagliflozină. Biodisponibilitatea absolută a dapagliflozinei administrat oral pe o doză de 10 mg este de 78%. Consumul de alimente a avut un efect moderat asupra farmacocineticii dapagliflozinei la voluntari sănătoși. Consumul de grăsimi cu conținut ridicat de grăsime_max dapagliflozin 50%, prelungit T_max timp de aproximativ o oră, dar nu a afectat ASC comparativ cu postul. Aceste modificări nu sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Distribuție. Dapagliflozina este legată de proteinele plasmatice de aproximativ 91%. La pacienții cu diferite afecțiuni, cum ar fi cei cu insuficiență renală sau hepatică, acest indicator nu sa schimbat.

Metabolism. Dapagliflozina este o glicozidă legată la C a cărei aglicon este legată de glucoză printr-o legătură carbon-carbon, care asigură stabilitatea sa față de glucozidaze. Media T_1/2 la voluntari sănătoși, este de 12,9 ore după administrarea unei doze unice de dapagliflozină pe cale orală la o doză de 10 mg. Dapagliflozinul este metabolizat pentru a forma în principal metabolitul inactiv dapagliflozin-3-O-glucuronid.

După ingestia a 50 mg de dapagliflozină 14 C, 61% din doza acceptată este metabolizată la dapagliflozin-3-O-glucuronidă, care reprezintă 42% din totalul radioactivității plasmei (conform ASC _0-12). Dapagliflozina neschimbată reprezintă 39% din totalul radioactivității plasmatice. Acțiunile celorlalți metaboliți nu depășesc 5% din totalul radioactivității plasmatice. Dapagliflozin-3-O-glucuronidul și alți metaboliți nu au efect farmacologic. Dapagliflozin-3-O-glucuronida se formează prin enzima uridină difosfat glucuronozil transferază 1A9 (UGT1A9), care este prezentă în ficat și rinichi, iar izoenzimele citocrom CYP sunt implicate în metabolism într-o măsură mai mică.

Retragere. Dapagliflozina și metaboliții săi se elimină în principal prin rinichi și numai sub 2% se elimină neschimbată. După administrarea a 50 mg de 14-dapagliflozină, a fost detectată 96% din radioactivitate - 75% în urină și 21% în fecale. Aproximativ 15% din radioactivitatea găsită în fecale a fost dapagliflozină neschimbată.

Grupuri speciale de pacienți

Funcția renală este afectată. În starea de echilibru (ASC medie), expunerea sistemică a dapagliflozinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiența renală ușoară, moderată sau severă (determinată prin clearance-ul yokexol) a fost cu 32, 60 și 87% mai mare decât la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și funcția renală normală, respectiv. Cantitatea de glucoză excretată de rinichi în cursul zilei în timp ce luați dapagliflozină într-o stare de echilibru depinde de starea funcției renale. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și funcția renală normală și cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, 85, 52, 18 și respectiv 11 g de glucoză au fost eliminate pe zi. Nu au existat diferențe în legarea dapagliflozinei de proteinele plasmatice la voluntari sănătoși și la pacienții cu insuficiență renală cu severitate variabilă. Nu se cunoaște dacă hemodializa afectează expunerea dapagliflozinei.

Disfuncția hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, valorile medii ale valorilor C_max și ASC ale dapagliflozinei au fost, respectiv, cu 12 și 36% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoși. Aceste diferențe nu sunt semnificative din punct de vedere clinic, astfel încât nu este necesară ajustarea dozei de dapagliflozină în insuficiența hepatică ușoară și moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C pe scala Child-Pugh), valorile medii ale C_max și ASC ale dapagliflozinei au fost cu 40%, respectiv 67%, comparativ cu voluntarii sănătoși.

Vârsta veche (> 65 ani). Nu a existat o creștere semnificativă clinic a expunerii la pacienții cu vârsta sub 70 de ani (cu excepția cazului în care au fost luați în considerare și alți factori decât vârsta). Cu toate acestea, se poate aștepta o creștere a expunerii datorită scăderii funcției renale asociate vârstei. Datele privind expunerea la pacienții cu vârsta peste 70 de ani sunt insuficiente.

Paul. La femei, ASC în echilibru este cu 22% mai mare decât la bărbați.

Race. Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerea sistemică în rândul reprezentanților raselor din Caucazoid, Negroid și Mongoloid.

Greutatea corporală Marcate expuneri mai mici pentru creșterea greutății corporale. De aceea, la pacienții cu o masă corporală redusă, poate să apară o ușoară creștere a expunerii, iar la pacienții cu mase corporale crescute, poate fi observată o scădere a expunerii la dapagliflozină. Cu toate acestea, aceste diferențe nu sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Utilizarea substanței Dapagliflozin

Diabetul de tip 2, în plus față de dieta și exercițiul fizic pentru a îmbunătăți controlul glicemic ca:

- (inclusiv în asociere cu metformină), tiazolidindione, inhibitori DPP-4 (inclusiv în asociere cu metformină), preparate pe bază de insulină (inclusiv în combinație cu două medicamente hipoglicemice pentru administrare orală) în absența unui control glicemic adecvat;

- începând tratamentul combinat cu metformin cu oportunitatea acestei terapii.

Contraindicații

Creșterea sensibilității individuale la dapagliflozin; diabet de tip 1; diabetică cetoacidoză; insuficiență renală moderată până la severă (GFR 2) sau insuficiență renală în stadiu final; sarcina și alăptarea; vârstă de până la 18 ani (siguranța și eficacitatea nu au fost studiate); pacienții care primesc diuretice brute (vezi "Interacțiune") sau cu BCC redus, de exemplu datorită bolilor acute (cum ar fi gastro-intestinale); pacienți vârstnici în vârstă de 75 ani și peste (pentru a începe tratamentul).

Restricții privind utilizarea

Insuficiență hepatică severă; infecții ale tractului urinar; riscul scăderii BCC; insuficiență cardiacă cronică hematocrit crescut.

Utilizare în timpul sarcinii și alăptării

Categoria de acțiune asupra fătului de către FDA - C.

Dapagliflozina contraindicată în timpul sarcinii (utilizarea în timpul sarcinii nu a fost studiată). Dacă este diagnosticată sarcina, tratamentul cu dapagliflozină trebuie întrerupt.

Nu se cunoaște dapagliflozina și / sau metaboliții inactivi ai acesteia în laptele matern. Riscul la sugari / copii nu poate fi exclus. Dapagliflozina contraindicată în timpul alăptării.

Efectele secundare ale dapagliflozinei

Prezentare generală a profilului de securitate

Analiza pre-planificată a datelor colectate a inclus rezultatele a 12 studii controlate cu placebo, la care 1 193 pacienți au luat dapagliflozină la o doză de 10 mg și 1 393 pacienți au primit placebo.

Incidența globală a evenimentelor adverse (terapie pe termen scurt) la pacienții care au luat dapagliflozină la o doză de 10 mg a fost similară cu cea din grupul placebo. Numărul evenimentelor adverse care au dus la întreruperea tratamentului a fost mic și echilibrat între grupurile de tratament. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la eliminarea tratamentului cu dapagliflozină la o doză de 10 mg au fost creșterea concentrației de creatinină în sânge (0,4%), infecții ale tractului urinar (0,3%), grețuri (0,2%), amețeli (0, 2%) și erupție cutanată (0,2%). La un pacient care a luat dapagliflozin, evoluția unui eveniment advers din partea ficatului a fost diagnosticată cu hepatită indusă de medicament și / sau cu hepatită autoimună.

Cea mai frecventă reacție adversă a fost hipoglicemia, a cărei dezvoltare depindea de tipul de terapie de bază utilizată în fiecare studiu. Incidența hipoglicemiei ușoare a fost similară la grupurile de tratament, inclusiv la placebo.

Mai jos sunt reacțiile adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo (terapie pe termen scurt de până la 24 de săptămâni, indiferent de utilizarea de agenți hipoglicemiani suplimentari). Nici unul dintre ele nu era dependent de doză. Frecvența reacțiilor nedorite este prezentată sub forma gradării următoare: foarte des (≥1 / 10); de multe ori (≥1 / 100, 1,2, infecții ale tractului urinar 1; rareori - prurit vulvo-vaginal.

Metabolizare și malnutriție: foarte des - hipoglicemie (când se utilizează în asociere cu un derivat de sulfoniluree sau insulină) 1; rar - scădere în BCC 1,4, sete.

Din tractul digestiv: rareori - constipație.

Din partea pielii și a țesuturilor subcutanate: rareori - transpirație excesivă.

Din partea sistemului musculo-scheletic și a țesutului conjunctiv: deseori - dureri de spate.

Din partea rinichilor și a tractului urinar: adesea - disurie, poliurie 3; rar - nocturie.

Date de laborator și instrumentale: dislipidemia 5, creșterea hematocritului 6; creșterea concentrației de creatinină în sânge, creșterea concentrației de uree în sânge.

1 Pentru mai multe informații, consultați subsecțiunea corespunzătoare.

2 Vulvovaginitis, balanita si infectiile genitale precum includ, de exemplu, următoarele predeterminate termeni preferați: infecții vulvovaginale fungice, infecții vaginale, balantita, infecții vaginale fungice, candidoză vulvovaginale, vulvovaginale, balantita candidoza, candidoză genitală, infecții vaginale, infecția este genitale organe la bărbați, infecții ale penisului, vulvită, vaginită bacteriană, abces vulva.

3 Poliuria include termenii preferați: pollakiuria, poliuria și creșterea diurezei.

4 Reducerea BCC include, de exemplu, următorii termeni preferați predefiniți: deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială.

5 Modificarea medie a următorilor indicatori în procentul valorilor inițiale din grupul dapagliflozin de 10 mg, respectiv, grupul placebo, a fost: Xc total - 1,4 comparativ cu -0,4%, Xc-HDL - 5,5 comparativ cu 3,8% Xc-LDL - 2,7 comparativ cu -1,9%, trigliceride -5,4 comparativ cu -0,7%.

6 Schimbarea medie a hematocritului față de valorile inițiale a fost de 2,15% în grupul cu dapagliflozină 10 mg comparativ cu -0,4% în grupul placebo.

Descrierea reacțiilor individuale nedorite

Hipoglicemia. Incidența hipoglicemiei depinde de tipul de terapie de bază utilizat în fiecare studiu.

In studiile dapagliflozin ca monoterapie, terapie combinată cu metformin până la 102 săptămâni, incidența episoadelor de hipoglicemie usoare au fost similare (2) au o proporție mai mare de pacienți tratați cu dapagliflozin, marcat creșterea concentrației de creatinină, fosfor, PTH și hipotensiune arterială decât la pacienții tratați cu placebo. Dapagliflozina este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă (creatinină 2 Cl). Dapagliflozin nu a fost studiat în caz de insuficiență renală severă (creatinină Cl 2) sau de boală renală în stadiu terminal.

Se recomandă monitorizarea funcției renale după cum urmează:

- înainte de inițierea tratamentului cu dapagliflozină și cel puțin o dată pe an ulterior (vezi "Efecte secundare", "Farmacodinamică" și "Farmacocinetică");

- înainte de începerea tratamentului cu medicamente concomitente, care pot reduce funcția rinichilor și periodic ulterior;

- cu încălcarea funcției renale, aproape de severitatea moderată, de cel puțin 2-4 ori pe an. Cu o scădere a funcției renale sub valoarea CI a creatininei 2, dapagliflozinul trebuie oprit.

Pacienți cu insuficiență hepatică

În studiile clinice, au fost obținute date limitate privind utilizarea dapagliflozinei la pacienții cu insuficiență hepatică. Expunerea la dapagliflozină este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi "Restricții la utilizarea" și "Farmacocinetică").

Pacienții cu risc de scădere a BCC, apariția hipotensiunii arteriale și / sau a dezechilibrului electrolitic

În conformitate cu mecanismul de acțiune, dapagliflozina crește diureza, însoțită de o ușoară scădere a tensiunii arteriale (vezi "Farmacodinamică"). Efectul diuretic poate fi mai pronunțat la pacienții cu concentrații foarte ridicate ale glicemiei.

Dapagliflozina este contraindicată la pacienții care iau diuretice loopback (vezi "Interacțiunea") sau cu BCC redusă, de exemplu datorită bolilor acute (cum ar fi bolile gastro-intestinale).

Este necesară prudență la pacienții pentru care reducerea tensiunii arteriale indusă de dapagliflozină poate prezenta un risc, de exemplu, la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare în istorie, hipotensiune arterială în istorie, care primesc tratament antihipertensiv sau la pacienți vârstnici.

Când se administrează dapagliflozină, se recomandă monitorizarea atentă a stării BCC și a concentrațiilor de electroliți (de exemplu examenul fizic, măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocritul) pe fundalul condițiilor asociate care pot duce la o scădere a BCC. Cu o scădere a BCC, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu dapagliflozină până la corectarea acestei afecțiuni (vezi "Efecte secundare").

În cazul utilizării dapagliflozinului după punerea pe piață, sa raportat cetoacidoză, inclusiv diabetic cetoacidoza, la pacienții cu diabet zaharat tip 1 și 2, luând dapagliflozină și alți inhibitori ai SGLT2, deși nu a fost stabilită o relație de cauzalitate. Dapagliflozin nu este indicat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1.

Pacienții cu dapagliflozină, cu semne și simptome care indică cetoacidoză, inclusiv greață, vărsături, dureri abdominale, stare de rău și dificultăți de respirație, trebuie controlate pentru cetoacidoză, chiar dacă concentrația de glucoză din sânge este mai mică de 14 mmol / l. Dacă se suspectează cetoacidoză, trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii sau întreruperii temporare a dapagliflozinei, iar pacientul trebuie examinat imediat.

Factorii predispuși la dezvoltarea cetoacidozei includ activitatea scăzută a celulelor beta din cauza disfuncției pancreasului (de exemplu, diabetul zaharat tip 1, pancreatită sau istoricul pancreasului), doza redusă de insulină, consumul caloric redus de alimente sau nevoia crescută de insulina datorată infecției, bolii sau intervenției chirurgicale și abuzului de alcool. Dapagliflozinul trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți.

Infecții ale tractului urinar.

La analiza datelor combinate ale utilizării dapagliflozinei până la 24 săptămâni de infecție a tractului urinar, aceasta a fost mai frecvent observată prin utilizarea dapagliflozinei într-o doză de 10 mg, comparativ cu placebo (vezi "Efecte secundare"). Dezvoltarea pielonefritei a fost observată rar, cu o frecvență similară în grupul de control. Excreția glucozei de către rinichi poate fi însoțită de un risc crescut de apariție a infecțiilor tractului urinar, prin urmare, atunci când se administrează pielonefrită sau urosepsis, trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii temporare a tratamentului cu dapagliflozină (vezi "Efecte secundare").

Urosepsis și pielonefrită. În cazul utilizării dapagliflozinei după punerea pe piață, au fost raportate infecții grave ale tractului urinar, inclusiv urosepsis și pielonefrită, care necesită spitalizare a pacienților care au luat dapagliflozină și alți inhibitori ai SGLT2. Terapia cu inhibitori SGLT2 crește riscul de a dezvolta infecții ale tractului urinar. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale infecțiilor tractului urinar și, dacă este indicat, trebuie tratați imediat (vezi "Efecte secundare").

Pacienții mai în vârstă au o probabilitate mai mare de a afecta funcția renală și / sau utilizarea medicamentelor antihipertensive care pot afecta funcția renală, cum sunt inhibitorii ECA și ARA de tip II. La pacienții mai în vârstă, aceleași recomandări se aplică în cazul afectării funcției renale ca și în cazul tuturor populațiilor de pacienți. (vezi "Efecte secundare" și "Farmacodinamică").

La grupul de pacienți cu vârsta ≥65 ani, o proporție mai mare de pacienți tratați cu dapagliflozină au prezentat reacții adverse asociate cu insuficiență renală sau insuficiență renală în comparație cu placebo. Cea mai frecventă reacție adversă asociată cu afectarea funcției renale a fost creșterea creatininei serice, cele mai multe cazuri fiind tranzitorii și reversibile (vezi "Efecte secundare").

La pacienții vârstnici, riscul de scădere a BCC poate fi mai mare, iar diureticele sunt mai susceptibile de a fi luate. O proporție mai mare de pacienți cu vârsta ≥65 ani care au primit dapagliflozină au avut reacții adverse asociate cu o scădere a BCC (vezi "Efecte secundare").

Experiența cu dapagliflozin la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste este limitată. Este contraindicată inițierea tratamentului cu dapagliflozină la această populație (vezi "Farmacocinetică").

Insuficiență cardiacă cronică

Experiența utilizării dapagliflozinei la pacienții cu CHF din clasa funcțională I - II conform clasificării NYHA este limitată, iar în studiile clinice, dapagliflozina nu a fost utilizată la pacienții cu CHF din clasa funcțională III - IV conform NYHA.

Creșterea hematocritului

Atunci când se utilizează dapagliflozină, s-a observat o creștere a hematocritului (vezi "Reacții adverse") și, prin urmare, trebuie făcută precauție la pacienții cu valoare hematocrită crescută.

Rezultatele evaluării analizei urinei

Datorită mecanismului de acțiune al dapagliflozinei, rezultatele testelor de glucoză în urină la pacienții care iau dapagliflozină vor fi pozitive.

Efectul asupra determinării 1,5-anhidroglucitolului

Nu se recomandă evaluarea controlului glicemic prin determinarea 1,5-anhidroglucitolului, deoarece măsurarea 1,5-anhidroglucitolului nu este o metodă sigură pentru pacienții care iau inhibitori SGLT2. Trebuie utilizate metode alternative pentru evaluarea controlului glicemic.

Influența asupra abilității de a conduce vehicule și de a lucra cu mecanisme. Nu s-au efectuat studii privind efectul dapagliflozinei asupra capacității de a conduce vehicule și de a lucra cu mecanisme.