Genele asociate cu dezvoltarea diabetului zaharat

• Diagnosticare

Există alele ale unui număr de gene polimorfe asociate cu diabet zaharat de tip 1 și au primit în practica clinică numele de gene predispozante sau markeri genetici ai diabetului de tip 1. Allele asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diabetului de tip 1, numite protector, au fost de asemenea găsite.

Pentru caracteristicile comparative ale "rezistenței" markerilor genetici se folosește indicatorul de risc relativ - raportul dintre riscul de îmbolnăvire dezvoltat pe străzi, pozitiv pentru acest marker, și cel al persoanelor care sunt negative pentru acesta. Un studiu care utilizează 290 de localizări microsatellite polimorfe localizate pe toate cromozomii umane a evidențiat mai mult de 20 de regiuni genomice în diferite cromozomi care pot fi asociate cu dezvoltarea diabetului zaharat de tip 1. Dintre acestea, cea mai mare contribuție se datorează genelor din clasa a II-a a complexului principal de histocompatibilitate - sistemul HLA. Genele de insulină, CTLA-4, PTPN-22, care joacă un rol-cheie în coordonarea răspunsului imun, etc., au cea mai mare valoare printre altele.

Locusul HLA (IDDM1)
Principalul complex de histocompatibilitate este numit astfel deoarece genele acestei regiuni determină rata la care pielea sau orice alt gref de țesut este respinsă. Genele din această regiune codifică proteinele sistemului HLA implicate în implementarea răspunsului imun. Aproximativ jumătate din riscul genetic a fost determinat de producerea genelor complexe HLA situate pe brațul scurt al cromozomului 6. Această estimare se bazează pe studii privind indicatorii de risc al bolii în rândul fraților, în funcție de identitatea lor HLA, obținută din materialul familial: acest risc este 1 % pentru frații complet HLA-diferiți, 5% pentru frații semi-identici (având un haplotip comun și unul diferit) și 16% pentru sibii complet HLA-identici. Presupunând că contribuția factorilor genetici la riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 1 este de aproximativ 50%, contribuția totală a alelelor polimorfe ale locusului HLA poate fi estimată la 25%. Acest rol proeminent al HLA ca factor de risc pentru diabetul zaharat de tip I face ca HLA să introducă cel mai informativ parametru de recunoaștere pentru persoanele expuse riscului de a dezvolta boala, de exemplu, în studiile populațiilor individuale, cum ar fi copiii școlari din țările cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat de tip 1 sau frați sănătoși pacienții cu diabet zaharat de tip 1.

În Finlanda, care înregistrează cea mai mare, continuă să crească, rata de incidență a diabetului de tip 1, se face testarea HLA la toate nou-născuții și la grupurile cu risc înalt, se monitorizează indicatorii imunologici.

În studiile inițiale, utilizând serotipizarea HLA, alele HLA de clasă I, cum ar fi A1 sau B8, au fost sugerate ca markeri ai unui risc crescut de a dezvolta diabet zaharat de tip 1. Ulterior, genele HLA de clasa II, care se află într-o stare de legătura de dezechilibru cu alelele de clasă I menționate, au fost identificate drept adevărați "vinovați" implicați în patogeneza diabetului zaharat de tip 1. Antigenii de clasa II sunt în mod normal prezenți pe suprafața anumitor celule ale sistemului imunitar și joacă un rol major în reglarea răspunsului imun. În același timp, sa crezut inițial că un risc crescut de dezvoltare a bolii este asociat cu produsele genelor HLA-DR. Mai mult, utilizarea mai multor metode de înaltă tehnologie a arătat că genele HLA-DQ, care se află în legătură neechilibrată cu prima, au o influență mai puternică asupra riscului de apariție a diabetului de tip 1.

În cele din urmă, este în general acceptat că, deși polimorfismul genelor HLA-DQ are, în general, un efect dominant asupra riscului bolii, genele HLA-DR fie sporesc acest efect, fie uneori au chiar un efect dominant. Aceste concluzii au fost confirmate de studiul unui număr mare de grupuri etnice.

În populațiile europene, două haplotipuri predispun puternic la dezvoltarea diabetului de tip 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 și DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. În plus, primul dintre acestea este cel mai specific pentru locuitorii din Europa de Nord, iar al doilea pentru populația care locuiește în sudul continentului. Riscul relativ de a dezvolta diabet zaharat de tip 1 la vârsta de 35 ani cu două haplotipuri HLA cu risc crescut este de 10-45 pentru caucazieni. Mai mult de 80% dintre pacienți sunt purtători ai uneia sau ambelor haplotipuri. Efectul lor asupra riscului de diabet zaharat de tip 1 este sinergic, cu un risc relativ de 15-25 pentru persoanele care sunt transportatori DR3 / 4.

Unele alte haplotipuri au estimări mai puțin pronunțate privind riscul relativ de dezvoltare a diabetului de tip 1. Este important ca polimorfismul HLA să aibă, de asemenea, un efect pronunțat de protecție. La om, purtători ai haplotipului DRBl * I5-DQA * 0102-DQB1 * 0602, există o reducere de 6 ori a riscului de apariție a diabetului de tip 1 în comparație cu riscul mediu al populației. Această protecție este dominantă, adică efectul său se manifestă chiar și în prezența haplotipurilor DR3 sau DR4 pe un alt cromozom. Pe lângă predispoziție, protecția este asociată în principal cu polimorfismul alelelor HLA-DQ. Astfel, în cazul pacienților cu o alelă rare DRJ * 50J (mai puțin de 1%), un număr semnificativ poate avea cromozomi recombinanți cu molecule DQ, cu excepția DQ * 602, în timp ce pacienții cu combinații inverse (DR15 + DQ * 602).

Moleculele HLA-DR pot purta atât sensibilitate crescută, cât și protecție împotriva diabetului de tip 1. Efectele DR au fost cele mai bine studiate în subtipul HLA-DRB1 * 04, ceea ce sporește riscul prezentat de DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Sa constatat că subtipurile 02, 05 și (într-o măsură mai mică) 01 au un efect predispozitiv, iar subtipurile 03, 04 și 06 poartă protecția dominantă.

Caracteristicile structurale ale moleculelor de clasa II HLA, care disting intre moleculele cu risc ridicat si scazut, au fost supuse unui numar mare de studii. O mare importanță a fost descoperirea că predispoziția lanțului B HLA-DQ determină reziduuri de aminoacizi neutri mici în poziția 57, în timp ce acidul aspartic este inclus în alelele care determină rezistența. De exemplu, în DQB1 * 03, subtipurile 01 și 02 sunt distribuite uniform în rândul persoanelor cu DR4 în populația generală, iar în rândul pacienților cu diabet zaharat de tip 1, DR4 are aproape exclusiv subtipul 02. Aceste observații au fost ulterior confirmate în numeroase grupuri etnice. Semnificația acestor date este mărită de faptul că printre șoarecii NOD de laborator care dezvoltă diabet autoimun spontan, asemănător diabetului de tip 1 uman, moleculele MHC clasa II (I-Ag7) nu au Asp la poziția 57. Rolul critic al poziției 57 pentru risc Boala a fost confirmată prin demonstrarea faptului că exprimarea transgenică a unei molecule cu Asp la poziția 57 protejează șoarecii NOD de diabetul autoimun.

Predispoziția haplotipurilor HLA la populația rusă:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQB1 * 502/4 (OP = 2,4).

Hablotipuri HLA de protecție în populația rusă:
• DB1 * 15 DQA1 * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Am identificat diferențe semnificative legate de grupurile etnice caracterizate prin diferite niveluri de morbiditate. Ele sunt exprimate atât în ​​specificitatea haplotipurilor individuale predispozante sau sacrificate, cât și în caracteristicile lor în ceea ce privește riscul relativ.
Astfel de diferențe au fost relevate chiar și în cadrul aceleiași populații - o populație rusească mixtă care trăiește în partea europeană a Federației Ruse și ruși etnici care trăiesc cel puțin trei generații în regiunea Vologda, caracterizată de cea mai mare incidență din țară.

Studiul markerilor genetici are o valoare prognostică ridicată și este folosit pentru a forma grupuri de riscuri genetice diferite în timpul consilierii medicale genetice. Gena de insulină (INS) (locusul IDDM2), localizată pe cromozomul 11, determină, în populații diferite, de la 5 la 15% din riscul familial de dezvoltare a diabetului de tip 1. Regiunea de predispoziție a IDDM2 include gena INS în sine și un mini-satelit polimorfic localizat în partea 5-terminală a acestei gene, care se numește 5-VNTR. Se compune din unități repetate tandem, al căror număr poate varia de la 26 la 200 și mai mult. În funcție de numărul de repetări, alelele VNTR sunt împărțite în trei clase. Alelele din clasa I conțin de la 26 la 63 repetări, clasa III - de la 141 la 209 de repetări și de lungime intermediară. Și clasa, rar întâlnită în rândul europenilor, conține aproximativ 80 repetări tandem.

La populațiile europene, a existat o creștere semnificativă a frecvenței apariției genotipurilor homozigote de clasa I la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 comparativ cu indivizii sănătoși, ceea ce le-a permis să fie clasificate ca factori de risc genetici pentru dezvoltarea diabetului de tip 1. Erogenitatea populației în forța de adeziune a acestui marker cu diabet zaharat de tip 1 este notată, ceea ce se explică prin amprentarea genomică a acestei regiuni a cromozomului 11, care poate fi asociată cu tatăl sau mama. Gena clasa INS 111 este sacrificială.

Se presupune că locusurile MHC și INS interacționează unele cu altele prin produse de expresie care participă la aceleași sau suprapuse procese fiziologice implicate în dezvoltarea diabetului de tip 1. Numeroase studii sugerează că prezența clasei VLTR alelelor I ale genei INS determină o scădere a expresiei izoformelor proinzulinice în timus (dar nu în celulele b), ceea ce reduce eficacitatea procesului de toleranță centrală împotriva tuturor epitopilor posibili ai insulinei prezentat de celulele b.

Au fost identificate un număr de gene care controlează producția de citokine (IL-1, factor de necroză tumorală), inclusiv mecanismele de distrugere, protecție și reparare a celulelor b (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). Gena PTPN22 codifică o fosfatază limfoidă specifică și inhibă semnalul de activare al receptorului de celule T. Locusul IDDMI2 conține gena CTLA-4 (proteina citotoxică de activare a limfocitelor T). În apropierea locului IDDM7, pe brațul lung al cromozomului 2, există gene care codifică formarea principalului mediator proinflamator IL-1, precum și 2 receptori IL-1 implicați în dezvoltarea proceselor de autoagresiune în diabetul zaharat tip 1. Locusul IDDM3, localizat pe cromozomul 15, este în imediata apropiere a genei care determină formarea IL-2. La pacienții cu diabet zaharat, nivelul IL-2 este redus, ceea ce a determinat să se asume rolul protector al acestei citokine în dezvoltarea procesului autoimun. Genele cu nume complet se află pe brațul scurt al cromozomului 6 din regiunea MHC-b. Mai mult, locusul numelui complet este legat inextricabil de gene care codifică clasa HLA 2. Printre pacienții identici în HLA DR3 / 4, a fost găsită o frecvență crescută a alelei TNF-a2. Gena UIFN - unele din alelele sale sunt asociate cu diabetul de tip 1 în populațiile japoneze și finlandeze. Efectul complex al acestora asupra sensibilității diabetului zaharat de tip 1 este studiat.

Markeri pentru diabet

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII FEDERAȚIEI RUSIEI: "Aruncați metru și benzi de testare. Nu mai există Metformin, Diabeton, Siofor, Glucophage și Januvia! Tratează-o cu asta. "

Diabetul zaharat este o boală periculoasă care poate apărea într-o formă latentă. Pana in prezent, oamenii de stiinta disting 6 etape in dezvoltarea diabetului zaharat. Cu toate acestea, predispoziția genetică pentru dezvoltarea acestei boli este considerată o combinație de gene. Cel mai informativ este considerat a fi markeri ai diabetului zaharat de tip HLA.

Toți markerii diabetului de primul tip sunt împărțiți în mai multe grupuri:

1. Imunologice - ICA, GAD și IAA.
2. Genetică - DR4, HLA, DQ și DR3. 3. Metabolic - A1.

Când studiază markeri genetici, oamenii de știință au observat că aceștia influențează cursul clinic mai lent și mai lent al bolii.

Valoarea markerilor diabetului de tip 1

Potrivit oamenilor de știință, cel mai fiabil este considerat un studiu simultan imediat câteva markeri în sânge. De exemplu, 3 indicatori - 95%, 2 - 44%, dar 1 - doar 20%.

Determinarea anticorpilor împotriva decarboxilazei, insulinei în sângele periferic și a componentelor celulelor β ale Langerhans este foarte importantă pentru a determina predispoziția la dezvoltarea diabetului de tip I. Un studiu internațional recent a confirmat necesitatea acestui test de a diagnostica întregul proces.

Ce markere sunt mai eficiente?

Farmacii încă o dată vor să plătească pentru diabetici. Există un drog european modern, sensibil, dar ei rămân liniștiți. Este.

Profilul autoanticorpilor depinde în primul rând de sex și vârstă. De exemplu, IA -2 A și ICA apare cel mai adesea nu la adulți, ci la copii. Dar GADA se găsește în majoritatea cazurilor la femei. Astfel, susceptibilitatea la apariția tipurilor individuale de autoanticorpi depinde de genele sistemului HLA. Acest lucru se explică prin faptul că IA -2 A, ICA și IAA sunt cele mai frecvente la persoanele cu HLA-DR 4, dar GADA la persoanele cu HLA-DR 3. În acest caz, după cum arată practica, mai multe tipuri de autoanticorpi sunt imediat prezente la tineri pacienți. GADA, dimpotrivă, se găsește la adulți. După cum puteți vedea, definiția GADA permite detectarea majorității cazurilor de autoimunitate dacă este utilizată ca singurul marker din populație.

Insulinoterapia și markerii

Mulți pacienți care nu au fost diagnosticați cu diabet de tip 1 de către un medic necesită terapie cu insulină specială. Fiecare marker, IA -2 A, ICA sau GADA, servește drept factor de prognostic pentru inițierea tratamentului cu insulină. În cele mai multe cazuri, acest lucru se întâmplă din momentul bolii și de trei ani.

În același timp, autoanticorpii la GAD 65 sunt considerați cei mai specifici în problema terapiei cu insulină (99,4%).

Am suferit de diabet timp de 31 de ani. Acum sănătos. Dar aceste capsule sunt inaccesibile oamenilor obișnuiți, farmaciile nu doresc să le vândă, nu este profitabilă pentru ei.

Feedback și comentarii

Nu există comentarii sau comentarii încă! Vă rugăm să vă exprimați opinia sau să specificați ceva și să adăugați!

Diagnosticul precoce al diabetului este foarte important.

Diabet zaharat de tip 1 - boala este destul de gravă și diagnosticarea precoce a acestei boli face posibilă începerea tratamentului în timp util, ceea ce sporește șansele de supraviețuire și reduce riscul de apariție precoce a complicațiilor care pot duce la decesul pacientului.

Care este baza pentru diagnosticarea precoce a diabetului zaharat?

Ca rezultat, celulele producătoare de insulină (celulele beta) ale pancreasului se descompun și nu-l produc. De asemenea, acestea blochează acțiunea unui număr de enzime.

Cunoscând acest lucru, putem presupune că nivelul de auto-anticorpi poate fi crescut cu mult înainte ca atunci când imaginea clinică a bolii începe să apară.

Principalele simptome sau indicatori-markeri ai diabetului zaharat tip 1.

Anticorpii împotriva celulelor pancreatice adecvate (ICA) sunt markeri majori ai bolii. Studiile au arătat că copiii fără ICA nu suferă aproape niciodată de diabetul de tip 1, spre deosebire de copiii cu ICA din sânge.

Riscul de îmbolnăvire cu ICA este de 70%, fără ICA în sânge - 15% în următorii 10 ani. Înainte de apariția simptomelor diabetului, putem fi avertizați deja că un copil are o probabilitate mare de a dezvolta boala. Acești oameni constituie un grup cu grad ridicat de risc. Chiar dacă la momentul examinării un copil cu ICA nu are diabet zaharat în sânge, mai devreme sau mai târziu, în cele mai multe cazuri boala se va manifesta.

În stadiul pre-diabetului sau în prezența manifestărilor clinice ale bolii, anticorpii la insulină apar în sânge în aproximativ 35% din cazuri. Ele pot crește, de asemenea, atunci când oamenii încep să primească injecții cu insulină.

Cel de-al treilea marker important este anticorpii la GAD (decarboxilaza acidului glutamic). Ei atestă mecanismul autoimun al distrugerii celulelor beta ale insulelor pancreatice ale Largengans responsabile de producerea de insulină. Anticorpii la GAD pot fi detectați la un pacient cu 5-8 ani înainte de apariția primelor simptome clinice. La persoanele fără diabet zaharat cu un titru ridicat de anticorpi la GAD, riscul de diabet zaharat este de 9-10% (și conform unor date - până la 45%).

Detectarea a 2-3 markeri permite, pe baza analizei acestor simptome, identificarea grupului de risc pentru diabetul de tip 1 și în cazuri controversate pentru a distinge diabetul de tip 1 de tipul 2.

Studiile și diagnosticarea markerilor diabetului zaharat de tip 1 se efectuează la persoanele cu risc de 1 dată în 6-12 luni.

Pacienții care au efectuat în mod necesar diagnosticul de diabet zaharat.

Grupul de risc pentru diabetul de tip 1 include:

- copiii și adolescenții ale căror familii au părinți sau rude bolnave sau au această boală, deoarece această boală este în principal determinată genetic.

- copiilor și adolescenților care prezintă un risc ridicat de distrugere a celulelor beta ale pancreasului ca urmare a leziunilor și infecțiilor anterioare.

Dacă, totuși, diagnosticul a dezvăluit semne de boală, atunci în primul rând responsabilitatea pentru sănătatea copilului cade pe umerii părinților săi.

Ce să fac?

- Este necesar să se evite bolile virale care, direct sau indirect (prin sistemul imunitar) distrug celulele beta ale pancreasului și accelerează dezvoltarea bolii. Acestea includ rubeola, urlian, virusul herpes simplex, virusul gripal, rujeola.

- Mamele trebuie să alăpteze mai mult timp până la 1-1,5 ani. Laptele de lapte protejează copilul de boli autoimune. Amestecurile artificiale conțin proteine ​​din lapte de vacă, care pot provoca dezvoltarea patologiei autoimune, inclusiv diabetul de tip 1.

- Urmați principiile de bază ale unei alimentații sănătoase. Pentru a exclude din dieta produse cu aditivi artificiali și conservanți, preferând produsele naturale.

- Pentru a crește rezistența organismului la factorii de stres, pentru a se angaja în întărirea.

Fiți sănătoși și aveți grijă de voi și de cei dragi!

Genetici și autoimune markeri ai diabetului

R O S S I S S A C F I D E S T I A

Ministerul Sănătății al Terrei Trans-Baikal

Instituția de sănătate publică

SPITALUL CLINIC LOCAL

Kokhanskogo st., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015 oraș

Chief medic al KKB ______________________

Genetici și autoimune markeri ai diabetului

Șeful KDL Ph.D.

Riscul de a dezvolta diabet zaharat

Este cunoscută prezența unei predispoziții genetice la dezvoltarea diabetului zaharat de tip 1 (DM). În majoritatea cazurilor, este asociat cu antigenul leucocitelor umane (antigenul leucocitelor umane, HLA) pe brațul scurt al cromozomului 6. În Suedia, riscul individual de a dezvolta diabet zaharat de tip 1 este în medie de 0,4% la vârsta de 15 ani, care crește la 0, 7% la bărbați și 0,6% la femei sub vârsta de 35 de ani. Cu toate acestea, la rudele pacienților cu diabet zaharat de tip 1 de gradul întâi de relație, acest risc crește de 8 ori. La copii, riscul de a dezvolta diabet zaharat tip 1 este în medie de 3-6%. Gradul de risc depinde de faptul dacă alte rude apropiate sunt purtători ai acestor haplotipuri HLA. La rudele de gradul întâi, care sunt complet identice în tipul HLA, riscul bolii este cel mai ridicat (16%). Cu unul dintre aceste haplotipuri, riscul bolii este de 9%. Dacă copiii nu sunt identici în HLA, atunci riscul bolii este același ca și în populația generală. Vârsta de debut a bolii este, de asemenea, foarte importantă pentru determinarea riscului bolii la rude apropiate, deoarece la debutul bolii până la 5 ani riscul relativ este de 11,7% și 2,3% la începutul bolii la vârsta de 10-14 ani. Cu toate acestea, numai prezența genelor listate nu explică toate cazurile de DM de tip 1, deoarece un astfel de genotip este foarte comun în populația generală. Factorii externi contribuie, de asemenea, la dezvoltarea diabetului de tip 1. Acestea includ: infecție virală în perioada de dezvoltare prenatală, modele dietetice în copilărie (în special consumul de proteine ​​din lapte de vacă), creșterea în greutate rapidă, vârsta considerabilă a mamei la naștere, ordinea nașterii. Riscul de diabet zaharat tip 1 crește cu 25%, cu o creștere a vârstei mamei pentru fiecare următor cinci ani, cea mai mare la primul copil și redusă cu 15% odată cu nașterea fiecărui copil următor. Urmul, rubeola, citomegalovirusul și, în special, virusurile Coxsackie sunt considerate ca factori de diabet zaharat de tip 1 care inițiază. Acest lucru este în concordanță cu incidența sezonieră a diabetului de tip 1, care este cel mai mic în lunile de vară. Administrarea insuficientă a vitaminei D în timpul lunilor de iarnă crește, de asemenea, riscul de apariție a diabetului de tip 1.
Dezvoltarea diabetului de tip 2 este în mare măsură dependentă de evenimentele din perioadele de început ale vieții. Creșterea toleranței la insulină la mamă, în timpul sarcinii, este asociată cu creșterea rapidă a copilăriei și cu un risc crescut de apariție a diabetului de tip 2 în viața ulterioară. Exercitiile fizice reduc riscul de diabet de tip 2. Tipul de moștenire și genele responsabile pentru dezvoltarea diabetului de tip 2 nu sunt cunoscute. Cu toate acestea, prezența diabetului de tip 2 în rândul rudelor crește riscul apariției bolii. În plus, rudele sănătoase de gradul I de rudenie al unui pacient cu diabet zaharat de tip 2, de regulă, se disting prin rezistența la insulină. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au rude la pacienții cu diabet zaharat de tip 1, funcția celulelor β este redusă, iar frecvența 1 alele caracteristice diabetului zaharat tip 1 DQB este mai mică comparativ cu alți pacienți cu diabet zaharat de tip 2, pe un ambreiaj de tipul 1 și 2 sd.

Clasificarea clinică împarte în principal diabetul de tip 1 și de tip 2. Diabetul zaharat de tip 1 sunt împărțite în două subclase: tip 1 autoimuna tip A și 1B idiopatică. Prin diabet zaharat de tip 2 includ toate cazurile de rezistență la insulină aparentă cu deficit de insulină în raport cu un defect de secreție pronunțată a secreției de insulină și rezistența la insulină. În plus, se produce o mulțime de alte forme ale bolii: adult cu diabet la tineri (MODY) cu mutații cunoscute, diferitele tipuri de pancreatita secundare diabet mediate, fibroza chistica, sau hemocromatoza. La debutul bolii înainte de vârsta de 15 ani, diagnosticul de diabet zaharat de tip 1 este evident în majoritatea cazurilor. Este mai dificil dacă boala începe la o vârstă mai înaintată, când simptomele clinice nu sunt atât de pronunțate. Unii pacienți au semne de diabet de tip 2 și funcția celulelor β este mai conservată decât în ​​cazul diabetului de tip 1. Pacienții nu necesită administrarea imediată a insulinei, dar au anticorpi. Această formă de diabet este adesea clasificată ca diabet zaharat latent autoimun (LADA). Chiar și o mai mare complexitate este de a face și faptul că în rândul adulților prevalenta diabetului zaharat de tip 1, fara markeri autoimune de mai sus, decat in randul copiilor. Acest lucru este confirmat de prezența aceeași frecvență a autoanticorpilor la pacienții cu diabet zaharat de tip 1, cu sau fără cetoacidoză.

Prevalența diabetului autoimun.

Marea majoritate a pacienților suferă de diabet de tip 2 (aproximativ 85-90%). Cu toate acestea, dacă toți pacienții cu markeri autoimune sunt clasificați ca subtip al diabetului de tip 1, prevalența diabetului de tip 1 va crește semnificativ, deoarece autoprotitele se găsesc în

10% dintre pacienții cu diagnostic clinic de diabet de tip 2 și cu un număr mai mare de pacienți tineri. Conform studiului realizat de autori intr-unul din județele din Suedia, din 1037 de pacienti de toate varstele cu diabet zaharat nou diagnosticate in 159 de persoane au participat autoanticorpi, dar numai 55% a fost cazul diagnosticat clinic diabet zaharat tip 1. La pacienții tineri (cu vârste cuprinse între 15 și 34 de ani), autoanticorpi sunt adesea prezenți. La 47% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și 59% dintre pacienții cu SD neclasificată detectate, cel puțin unul dintre tipurile de anticorpi: anticorpi la celulele islet (ICA), anticorpi la decarboxilazei acidului glutamic (GAD) sau anticorp-antigen-insuliță-2 (IA -2 A). Latent autoimun diabet adult diabet zaharat tip 1 cu o fază inițială lungă, sau este genetic diferit de tipul diabetului zaharat de tip 1 nu este clar. La pacienții vârstnici cu autoanticorpi la celulele islet crescute de proteine ​​si fibrinogen C reactiva sub conținut redus de albumină, care este un dependent de citokine simptome ale răspunsului inflamator în faza acută.

Indicatori specifici ai celulelor β ale diabetului autoimun
Anticorpi la celulele insulelor (ICA) au fost primii markeri specifici ai β-celulă, deschis în 1974, lor determinată prin imunofluorescență cu pancreas uman de I ca antigen de grup sanguin. Sensibilitatea determinării depinde de specificitatea unei anumite glande și metoda este dificil de standardizat. Se constată că reactivitatea anticorpilor la celulele islet îngrămădite, într-o oarecare măsură, activitatea anticorpilor la un antigen specific 65- kDa decarboxilazei acidului glutamic (GAD 65), iar anticorpii insulita antigen-2 (IA -2 A). Cu toate acestea, la unii pacienți cu niveluri ridicate de anticorpi la celulele islet, nici anticorpi la glutamic anticorpi decarboxilaza acidului si antigen-2 insule.
În 1983, a fost descris cel de-al doilea marker al diabetului zaharat insulină (IAA). Acestea sunt detectate prin radioimunoanaliză cu insulină rece. Dezavantajul metodei este că poate fi folosit pentru a analiza numai probele colectate în prima săptămână de la începutul terapiei cu insulină, deoarece altfel anticorpii față de insulina exogenă vor interfera cu determinarea.
Un alt marker, anticorpi pentru decarboxilaza acidului glutamic (GADA), a fost identificat în 1990. Acești anticorpi sunt detectați prin analiza radioimunosorbantă cu GAD 65 recombinant uman ca antigen. În cele mai multe cazuri, metoda este foarte sensibilă și specifică.
Ultima specie a markerilor specifici pentru celulele β descrise, anticorpi la antigenul-2 al insulei (IA -2 A), sunt anticorpi pentru tirozin fosfataza. Anticorpii la antigenul insulelor-2 sunt, de asemenea, analizați prin metoda radioimunoprecipitării cu IA-2 recombinant ca antigen. La pacienții tineri, metoda are o sensibilitate și o specificitate ridicată.
În populația generală, valoarea prognostică a markerilor specifici ai celulelor β pentru diabetul de tip 1 este scăzută (aproximativ 7%). La rudele de gradul I de rudenie, valoarea predictivă a fiecărui marker este de aproximativ 40%, iar creșterea numărului de autoanticorpi detectați crește riscul de apariție a diabetului de tip 1. Prezența a două tipuri de autoanticorpi crește riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 1 la rudele de gradul I de rudenie timp de 7 ani, până la 55%. La 10% dintre copii, cel puțin unul dintre tipurile de autoanticorpi specifici față de celulele β este prezent și în 30% dintre aceștia sunt detectate două sau mai multe tipuri de autoanticorpi.

Alte auto-antigene SD

Un număr de alte antigene, de exemplu, sialoglicolipid, receptor de insulină, GLUT 2, carboxipeptidază H, proteina șoc termic 65 și SOX 13 (factor de transcripție) asociate cu dezvoltarea diabetului de tip 1, deși într-o măsură mai mică decât markerii specifici ai celulelor β. Anticorpi transglutaminazei, care este un antigen pentru boala celiacă, este mai frecventă la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 decât la populația generală (8% și, respectiv, 1%). Boala celiacă este, de asemenea, mai frecventă la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (5,7%) comparativ cu pacienții sănătoși (0,25%). La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, aceștia sunt, de asemenea, mai des decât în ​​cazul controalelor (2% sau mai puțin). anticorpii la tiroglobulină (6%), peroxidază tiroidiană (8%) și anticorpi la H +, K + - ATPază din stomac (10%).

Care sunt cele mai bune markeri pentru diabetul autoimun?
La pacienții cu diabet zaharat, profilul autoantibody depinde de vârstă și sex. Celulele anticorpi de anticorpi și anticorpii la antigenul 2 al insulei sunt mai frecvente la copii decât la adulți. Anticorpii la decarboxilazei acidului glutamic detectat mai frecvent la femei și nivelul lor mai mare comparativ cu bărbații. Aparent, o predispoziție la formarea anumitor tipuri de autoanticorpi definesc diferite gene HLA - sistem deoarece anticorpii la celulele islet, autoanticorpii insulinei și un anticorp la un insule antigen 2 sunt cele mai frecvente la pacienții cu HLA - DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302) și anticorpi la decarboxilazei acidului glutamic la pacienții cu HLA - DR DQ 2 3 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201) genotipuri. În același timp, mai multe tipuri de autoanticorpi prezintă adesea la pacienții mai tineri, în timp ce pentru pacienții cu diabet zaharat latent autoimună a adulților este mai tipic de prezența unui tip de autoanticorpi. Cea mai mare prevalență a anticorpilor la decarboxilazei acidului glutamic observate la pacienții adulți cu DZ tip 1 (65% și mai mult), dar, de asemenea, ridicat în rândul pacienților cu diabet zaharat de fenotip 2. Astfel, determinarea anticorpilor la decarboxilazei acidului glutamic dezvaluie majoritatea cazurilor de autoimunitate, dacă este utilizat ca un marker unic în populația adultă.

Tratamentul cu insulină în diabetul autoimun

De obicei, majoritatea pacienților care nu au fost diagnosticate clinic diabet zaharat de tip 1, dar pozitive pentru markeri autoimune, câțiva ani necesită tratament cu insulină. Fiecare dintre markeri, anticorpii la celulele islet, anticorpi insulita antigen 2, anticorpi la decarboxilaza acidului glutamic, este un factor de prognostic in initierea insulinei viitoare 3 ani de la debutul bolii (> 70%). În cazul prezenței anticorpilor la decarboxilaza acidului glutamic, această probabilitate crește la 92%. Autoanticorpii la COOH-terminal al DGA 65 au cea mai mare specificitate pentru predicția insulinei (99,4%). Problema necesității terapiei cu insulină la pacienții cu diabet autoimun latent la adulți imediat după detectarea ei rămâne deschisă. În prezent, există doar date limitate privind siguranța celulelor β la debutul precoce al terapiei cu insulină la pacienții cu LADA.

C-peptidă ca măsură a funcției celulei β

Insulina este sintetizată ca proinsulină în reticulul endoplasmatic al celulelor β. În granule, peptida este clivată într-o peptidă C (o peptidă legată constând din 31 aminoacizi) și insulină liberă (51 aminoacizi). La persoanele sănătoase, o creștere a nivelurilor de glucoză din sânge determină secreția aceleiași cantități de peptidă C și insulină. În circulație, nivelurile de insulină sunt scăzute, deoarece insulina este absorbită rapid și aproximativ jumătate din cantitatea se duce direct la ficat, ocolind circulația. Timpul de înjumătățire al insulinei în circulație este de aproximativ 30 de minute înainte de a fi excretat în urină. Bazat pe aceasta, peptida C este cel mai preferat marker pentru producția de insulină endogenă. În plus, introducerea insulinei exogene nu interferează cu determinarea peptidei C.

Funcția celulelor β la persoanele sănătoase și la pacienții cu diabet zaharat

La persoanele sănătoase, secreția de insulină este bifazică. Prima fază a secreției de insulină începe imediat după ingestia de glucoză sau alimente, atingând vârful în 2-3 minute. A doua fază a răspunsului la insulină începe aproximativ 2 minute după începerea stimulării, dar nu poate fi detectată până când prima fază a răspunsului este redusă. Această a doua parte a răspunsului la insulină durează aproximativ o oră sau atâta timp cât durează stimularea. Trăsătura dominantă a DM de tip 2 este pierderea primei faze a secreției de insulină și încălcarea celei de-a doua faze de secreție. O altă caracteristică caracteristică a diabetului de tip 2 este rezistența la insulină periferică. Atât timp cât este posibilă compensarea rezistenței la insulină prin creșterea producției de insulină, se menține toleranța normală la glucoză. Când capacitățile compensatorii sunt epuizate, se dezvoltă o toleranță scăzută la glucoză sau un diabet de tip 2.
La pacienții cu DZ tip 1 boală în manifestările clinice observate infiltrarea leucocitelor în jurul insulelor, cunoscut sub numele de insulitis și distrugerea celulelor beta de diferite grade, ceea ce indică necesitatea administrării de insulină exogenă.
Un studiu a arătat că pacienții cu LADA au avut un grad similar de rezistență la insulină, dar o încălcare mai pronunțată a răspunsului maxim la insulină față de arginină decât la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Pe baza acestui fapt, sa sugerat că LADA se caracterizează printr-un defect al secreției de insulină și o rezistență crescută la aceasta.
La oamenii sănătoși, concentrația peptidei C pe stomacul gol este scăzută și crește la valori diferite deoarece crește nivelul de glucoză din sânge. Prin urmare, peptida standardizată C-peptidă este adesea utilizată pentru a detecta nivelul secreției bazale a insulinei. Cu toate acestea, acest indicator nu este foarte convenabil pentru utilizare la pacienții din afara clinicii, ceea ce duce la un stil de viață activ. Acest lucru a determinat autorii să afle dacă există diferențe în nivelurile de peptidă C pe stomacul gol și în probele prelevate aleatoriu pe parcursul zilei la pacienții cu și fără markeri autoimune. Sa constatat că la pacienții cu markeri autoimunici, nivelurile C-peptidice luate pe stomacul gol și în timpul zilei diferă ușor. În același timp, la pacienții fără markeri autoimunici, celulele β au răspuns prin creșterea secreției de insulină în cazul administrării de alimente. Analiza curbei caracteristice a arătat că concentrația peptidei C în probele prelevate în timpul zilei (nu în repaus), egală cu 0,30 nmol / l, este punctul de separare, permițând identificarea diabetului autoimun. Valoarea predictivă a testului pentru detectarea diabetului autoimun în termeni de nivel C-peptid până la 0,30 nmol / l este de 94%, iar sensibilitatea testului pe curba caracteristică este de 65%.

Factori prognostici pentru modificarea funcției celulelor β după diagnosticare

La începutul dezvoltării diabetului autoimun la copii, în comparație cu pacienții adulți, masa celulelor β este mai mică și se observă o scădere accentuată a nivelului de peptidă C. Astfel de parametri ca vârsta, sexul, nivelul hemoglobinei glicate, tipul HLA și autoanticorpi au fost utilizați pentru a monitoriza scăderea funcției celulei β și s-au făcut încercări de a descrie acest proces utilizând formule matematice. După începerea tratamentului cu insulină, mulți pacienți au prezentat remisie, dar după un an, majoritatea dintre aceștia afectează în continuare funcția celulelor β. La pacienții adulți, nivelurile ridicate de anticorpi pentru decarboxilaza acidului glutamic, precum și nivelurile scăzute sau medii ale peptidei C la debutul bolii sunt factori de risc pentru scăderea concentrației de peptidă C la valori scăzute (100 milioane).
Determinarea nivelului de peptidă C în timpul zilei permite un diagnostic diferențial al diabetului autoimun și non-autoimun. Diabetul autoimun este caracterizat de un nivel scăzut de peptidă C (Înscrieți-vă la newsletter:

Predispoziția genetică la diabetul de tip 2. Profil de bază. Studiul polimorfisme în genele: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gamma, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T)

Cel puțin 3 ore după ultima masă. Puteți bea apă fără gaz.

Studiul polimorfismelor în gene:

• KCNJ11 (canal de potasiu dependent de ATP, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (factor de transcripție PPAR gamma, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (factor de transcriere 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (factor de transcripție 7, IVS4, G> T), rs12255372

Diabetul de tip 2 apare în 85-90% din cazurile de toate formele de diabet zaharat, de obicei în curs de dezvoltare la persoanele cu vârsta peste 40 de ani. În etiologia acestei boli, predispoziția ereditară are un rol semnificativ, în timp ce marea majoritate a persoanelor cu acest tip de boală au un exces de greutate.

În prezent, sunt cunoscute mai mult de 20 de gene diferite, dintre care polimorfismele pot fi predispozante pentru factorii de risc pentru dezvoltarea acestei boli. Cu toate acestea, datele privind cele mai multe dintre aceste opțiuni nu sunt întotdeauna confirmate în diferite studii și adesea contrazic reciproc. În acest grup, studiem polimorfismele asociate cu debutul diabetului zaharat de tip 2, definite pe mostre mari de populații diferite.

Identificarea markerilor genetici ai riscului de diabet zaharat tip 2 face posibilă înțelegerea mai bine a mecanismului patologic principal al dezvoltării acestei boli și, în consecință, selectarea terapiei optime pentru boală, precum și utilizarea datelor obținute pentru prevenirea diabetului de tip 2 la persoanele sănătoase.

Factorii de risc pentru dezvoltarea diabetului de tip 2:

• obezitatea și activitatea fizică scăzută;
• patologia metabolismului carbohidraților, dislipidemia;
• predispoziția ereditară la diabetul zaharat de tip 2;
• boli ale pancreasului datorate expunerii la factori congenitali sau dobândiți (hemocromatoză, fibroză celulară, inflamație aseptică, infecție, traume, cancer, rezecție);
• utilizarea contraceptivelor orale, glucocorticoizilor și a altor hormoni;
• sarcinii;
• hipertensiunea arterială, ateroscleroza.

Studiul permite evaluarea riscului de hiperglicemie, diabet zaharat de tip 2 și prevenirea bolii prin măsuri de prevenire adecvate.

Determinarea secvenței nucleotidice a locilor genetici corespunzători se efectuează prin metoda piroservenței folosind reactivi și echipamente ale Qiagen (Germania).

• valoarea prognostică ridicată a factorilor de risc detectați;
• acuratețea determinării genotipului;
• analiza prezenței mutațiilor este suficientă pentru a petrece o singură dată în viața mea.

Indicatii pentru studiu:

• Antecedente familiale îngreunate de diabet de tip 2;
• în prezența hiperglicemiei în trecut;
• hiperglicemia pe stomacul gol;
• hiperglicemia în timpul sarcinii (diabet zaharat);
• obezitate;
• Pacientul aparține grupurilor rasiale și etnice cu o incidență ridicată a diabetului zaharat.

Diabet zaharat dependent de insulină

Diabetul zaharat dependent de insulină (IDDM) este o boală autoimună care se dezvoltă cu o predispoziție ereditară la aceasta sub acțiunea provocării factorilor de mediu (infecția virală ?, substanțe citotoxice?).

Factorii de risc pentru dezvoltarea unei boli sunt crescuți de următorii factori de risc pentru IDDM:

* ereditate împovărată de diabet;

* boli autoimune, în special endocrine (tiroidită autoimună, insuficiență cronică a cortexului suprarenale);

infecții virale care provoacă inflamarea insulelor din Langerhans (insulită) și leziuni (p-celule).

Factori genetici și markeri

În prezent, rolul factorului genetic ca cauză a diabetului zaharat este în cele din urmă dovedit. Acesta este principalul factor etiologic al diabetului zaharat.

IDDM este considerată a fi o boală poligenă, bazată pe cel puțin două gene mutante diabetice pe cromozomul 6. Acestea sunt asociate cu sistemul HLA (D-locus), care determină răspunsul individual, determinat genetic al organismului și a-Cels la diferite antigene.

Ipoteza moștenirii poligene a IDDM sugerează că în IDDM există două gene mutante (sau două grupuri de gene) care, prin mijloace recesive, moștenesc o susceptibilitate la deteriorarea autoimună a aparatului insular sau o sensibilitate crescută a celulelor a la antigene virale sau imunitate antivirală slăbită.

Predispoziția genetică la IDDM este asociată cu anumite gene ale sistemului HLA, care sunt considerate markeri ai acestei predispoziții.

În ultimii ani, sa format ideea că, pe lângă genele sistemului HLA (cromozomul 6), gena care codifică sinteza insulinei (cromozomul 11) participă, de asemenea, la moștenirea IDDM. gena care codifică sinteza lanțului greu de imunoglobulină (cromozomul 14); gena responsabilă pentru sinteza lanțului a receptorului de celule T (cromozomul 7), etc.

La persoanele cu predispoziție genetică la IDDM, răspunsul la factorii de mediu a fost schimbat. Ei au slăbit imunitatea antivirală și sunt extrem de susceptibili la afectarea citotoxică a celulelor β de viruși și agenți chimici.

Infecție virală

Infecția virală poate fi un factor care provoacă dezvoltarea IDDM. Cea mai frecventă apariție a unei clinici IDDM este precedată de următoarele infecții virale: rubeola (virusul rubeolei are tropism pentru insulele pancreasului, se acumulează și se poate replica în ele); Virusul Coxsackie B, virusul hepatitei B (se poate replica în aparatul insular); epidemia de oreion (1-2 ani după epidemia de oreion, incidența IDDM la copii crește dramatic); infecție cu mononucleoză; citomegalovirus; virusul gripei și altele.Rolul infecției virale în dezvoltarea IDDM este confirmat de sezonalitatea morbidității (adesea cazurile nou diagnosticate de IDDM la copii apar în lunile de toamnă și de iarnă, cu o incidență în octombrie și ianuarie); detectarea titrurilor înalte de anticorpi împotriva virusurilor din sângele pacienților cu IDDM; detectarea folosind metode imunofluorescente pentru studiul particulelor virale în insulele Langerhans la persoanele care au decedat din cauza IDDM. Rolul infecției virale în dezvoltarea IDDM este confirmat în studiile experimentale. MI Balabolkin (1994) arată că o infecție virală la indivizi cu predispoziție genetică la IDDM este implicată în dezvoltarea bolii după cum urmează:

* provoacă leziuni acute la celulele β (virusul Coxsackie);

* duce la persistența virusului (infecție congenitală a citomegalovirusului, rubeolă) cu dezvoltarea reacțiilor autoimune în țesutul insulitei.

Din punct de vedere patogenetic, există trei tipuri de IDDM: induse de virus, autoimune, induse autoimune-virusuri mixte.

Prima etapă este o predispoziție genetică datorată prezenței anumitor antigene ale sistemului HLA, precum și a cromozomilor 11 și 10 ale genei.

A doua etapă este inițierea proceselor autoimune în celulele β ale insulelor sub influența virusurilor pancreatotropice, a substanțelor citotoxice și a oricăror altor factori necunoscuți. Momentul cel mai important în această etapă este expresia "a-cariilor antigenilor HLA-DR și a decarboxilazei glutamatului, în legătură cu care devin autoantigeni, ceea ce determină dezvoltarea unui răspuns autoimun al organismului.

A treia etapă este stadiul proceselor imunologice active cu formarea anticorpilor la celulele β, insulina, dezvoltarea insulitei autoimune.

A patra etapă este o scădere progresivă a secreției de insulină, stimulată de glucoză (faza 1 a secreției de insulină).

Cea de-a cincea etapă - diabetul manifestat clinic (manifestarea diabetului zaharat). Această etapă se dezvoltă atunci când se produce distrugerea și moartea a 85-90% din celulele β. Conform lui Wallenstein (1988), aceasta determină în continuare secreția reziduală de insulină, iar anticorpii nu îi afectează.

La mulți pacienți, după efectuarea terapiei cu insulină, boala se află în remisie ("luna de miere diabetică"). Durata și severitatea acesteia depind de gradul de deteriorare a celulelor β, de capacitatea lor de regenerare și de nivelul secreției reziduale de insulină, precum și de severitatea și frecvența infecțiilor virale asociate.

A șasea etapă este distrugerea completă a celulelor β, absența completă a secreției de insulină și C-peptidă. Semnele clinice ale diabetului zaharat sunt reluate și terapia cu insulină devine din nou necesară.

Indicatorii genetici ai diabetului zaharat

În prezent, IM este lider în structura cauzelor de deces la nivel mondial [1]. În plus față de importanța globală a CVD în general, în special MI, există o altă boală gravă a civilizației - diabetul de tip 2. În Federația Rusă, la data de 31 decembrie 2016, există 4 milioane de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, potrivit datelor din registrul federal de diabet în Federația Rusă, potrivit datelor Federației Internaționale a Diabetului, acest indicator în Federația Rusă atinge 8,5 milioane de pacienți. Printre cauzele de deces la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 se află, în primul rând, CVD, incluzând MI [2; 3]. Datorită faptului că diabetul de tip 2 și CHD sunt considerate boli comensale, se presupune că există genuri comune responsabile pentru dezvoltarea acestor patologii. Rezultatele GWAS privind asocierea anumitor SNP cu boli, inclusiv diabetul de tip 2 și MI, sugerează rolul genelor corespunzătoare în patogeneza acestor boli. În consecință, acestea oferă baza pentru cea de-a doua etapă a cercetării pentru a determina contribuția totală și semnificația fiecărei gene candidate în patogeneza acestor boli [4-6].

Scop: analiza datelor moderne privind cercetarea științifică dedicată cercetării markerilor genetici ai riscului de a dezvolta MI, CHD la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 [7; 8].

Stresul oxidativ este un dezechilibru al sistemului prooxidant-antioxidant, cu trecerea la prooxidanți. specii reactive de oxigen (ROS), care sunt atribuite în principal pentru pro-oxidanți, într-un eșec al sistemului antioxidant endogen (AOS), au un efect dăunător asupra endoteliului vascular, prin accelerarea degradării oxidului nitric endotelial (NO), activat sistemul sanguin procoagulantă de asemenea au un efect dăunător asupra cardiomiocitelor, contribuind la activitatea aritmogenică a miocardului. Astfel, devine clar că stresul oxidativ joacă un rol important în patogeneza infarctului miocardic, complicațiile tardive ale diabetului, în primul rând diabetul vascular. În consecință, studiile dedicate studiului genelor care codifică enzimele AOS sunt destul de relevante și multifate, adesea contradictorii [9-11]. Una dintre genele care reprezintă cea mai mare valoare în această materie este gena SOD3. Această genă este situată în locul geometric al cromozomului 4 (4q21), codifică producerea superoksiddizmutazy extracelular (EC-SOD), care este un important enzime antioxidante extracelulare in vasele sanguine asociate cu suprafața celulelor endoteliale și a matricei extracelulare. Polimorfismul cel mai studiat al genei SOD3 rs699473, care este localizat în cel de-al doilea exon al genei și duce la înlocuirea argininei cu glicina în poziția 213 a lanțului polipeptidic (Arg213Gly). Acest fapt nu se datorează activității enzimei degradate, ci legării SOD3 reduse la suprafața celulei. Un număr de studii au arătat că purtătorii polimorfismului Arg213Gly al genei SOD3 sunt de 1,5 ori mai susceptibili de a dezvolta boală arterială coronariană decât în ​​grupul de control [12]. În studiul DIABHYCAR, autorii au evaluat asocierea genei SOD3 cu infarct miocardic și mortalitate (cardiovasculară și generală) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. În cadrul studiului, 3137 de participanți au fost înregistrați cu diabet de tip 2, durata observării a fost de 5 ani. Oamenii de știință au studiat șase polimorfisme nucleotidice unice în locusul SOD3, au arătat că alela T rs2284659 se corelează invers cu dezvoltarea infarctului miocardic și a mortalității totale. Astfel, în acest studiu, alela T rs2284659 a promotorului SOD3 a fost asociată cu un rezultat cardiovascular mai favorabil la pacienții cu diabet de tip 2 [13]. Într-un studiu efectuat în Regatul Unit, sa evaluat asocierea SNs rs4880 a genei SOD2 cu riscul de a dezvolta boală coronariană la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, autorii au demonstrat această asociere, dar numai la femeile care suferă de diabet de tip 2 [14].

Într-una din lucrări, a fost efectuată o analiză a asocierii polimorfismului genei TXNRD2 cu dezvoltarea MI pe fundalul diabetului de tip 2. TXNRD2 este o genă care codifică tioredoxin reductaza mitocondrială 2, care face parte din sistemul antioxidant al organismului. Autorii au analizat 972 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, dintre care 811 de persoane au avut astfel de comorbidități ca CHD, iar 161 pacienți au fost diagnosticați anterior cu MI. Durata observării a fost de 10 ani. Au fost studiate trei SNPs rs1548357, rs4485648 și rs5748469 ale genei TXNRD2. Sa concluzionat că polimorfismul rs 1548357 al genei TXNRD2 este asociat cu dezvoltarea IM pe fundalul diabetului de tip 2 [15].

Multe studii genetice sunt dedicate metabolismului lipidelor, deoarece este unul dintre mecanismele principale în formarea CVD. Unul dintre studiile efectuate în 27 de instituții din Brazilia a inclus 386 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și MI. Scopul studiului a fost de a studia asocierea polimorfismelor genelor metabolismului lipidic, ceea ce poate indica riscul apariției MI la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. În consecință scopuri au fost testate pentru următorii markeri genetici: APO A1 (A / G -75 și C / T 83), și APO C3 (C / G 3'UTR) secvențe necodificatoare, CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) și 2 variante LCAT Arg (147) și Tyr (171). Concluzia principală a acestei lucrări este că D9N (rs1801177) este în mare parte asociat cu dezvoltarea MI (sau = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). Acest lucru se explică prin faptul că polimorfismul D9N este asociat cu niveluri crescute de trigliceride (TP), lipoproteine ​​cu densitate foarte mică (VLDL), niveluri scăzute de lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL) [16]. Intr-un alt studiu, autorii au demonstrat o asociere polimorfismul genei 192del2 IGF1, care ia parte la ateroscleroza vasculară indirect datorită inițierii răspunsului inflamator, deoarece este responsabilă pentru adeziunea leucocitelor la endoteliul vascular, cu o incidență mai mare a IM in diabetul de tip 2. Este de remarcat o altă genă care joacă un rol important în metabolismul lipidic, aceasta este gena lipoprotein lipazei E (APO E). Această genă este localizată pe cromozomul 19q13.2, este format din 299 de aminoacizi, au identificat trei alele sale (izoforme), este: epsilon2 (ε2), epsilon3 (ε3) și epsilon4 (ε4). Diferențele dintre cele trei alele se află în locația argininei și cisteinei (112 și 158) în lanțul de aminoacizi. Astfel, gena APO E are trei izoforme APOE-ε2 (cys112 și cys158), APOE-ε3 (cys112 și arg158) și APOE-ε4 (arg112 și arg158), care sunt definite prin două rs7412 SNPs și rs429358 și șase genotipuri: ε2 / ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 și ε4 / ε4. Într-una din cele mai recente meta-analize privind metabolismul lipidic, asocierea polimorfismului genotipului APO (epsilon2, epsilon3, epsilon4) a fost evaluată cu riscul de apariție a IHD la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Autorii au demonstrat asocierea ε4 APOE (ε3 / ε3 și ε4 / ε3; ε4 / ε3 și ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 și ε4 / ε3; alela ε4 și ε3 alela) cu un risc crescut de CHD la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, în timp ce pentru mutația ε2 această asociere nu a fost confirmată. Într-un studiu realizat în Federația Rusă, autorii au evaluat rolul genei APO E la pacienții cu MI (cu supradenivelare segmentului ST), fără a se concentra asupra prezenței / absenței unor astfel de comorbidități ca diabetul de tip 2. Ca rezultat, cercetătorii au confirmat asocierea genei APO E, și anume alela ei (arg112 și arg158) cu un curs nefavorabil și prognosticul MI. Astfel, se poate concluziona că polimorfismul genei polimorfism 192del2 genei IGF1 LPL D9N, ε4 APOE pot fi markeri utili ai riscului de infarct miocardic, coronar tip boli cardiace DM2 [17-19].

De mult timp sa știut că există forme de diabet zaharat, în patogeneza cărora defectele genetice în funcția celulelor β sunt cruciale. Un exemplu remarcabil este MODY-diabetul, dintre care în prezent există mai mult de 13 forme. MODY3 este una dintre formele cele mai comune ale diabetului MODY, în patogeneza căruia se găsesc mutații în gena hepatocitelor factorului nuclear 1A (HNF1A). Și cea mai frecventă mutație a genei HNF1A din populația rusă, care cauzează dezvoltarea MODY3, este p.p291fs, care E.A. Sichko cu coautori. Colegii străini au abordat rolul genei HNF1A pe de altă parte. Ei au studiat asocierea polimorfismului genei HNF1A cu dezvoltarea MI, AH, dislipidemia și diabetul de tip 2. Și au obținut rezultate interesante care indică faptul că HNF1a este o gena comună de susceptibilitate atât pentru hipertensiune, cât și pentru dislipidemie, precum și pentru diabetul MI și de tip 2. Aceasta confirmă rolul important al acestei gene în patogeneza acestor boli și necesită studii suplimentare [20; 21].

O serie de studii recente au fost dedicate implicării miRNA în dezvoltarea diabetului de tip 2 și CVD. Acest lucru se datorează faptului că miRNAs sunt baza multor procese patofiziologice de dezvoltare a acestor patologii. MicroRNA este o clasă separată de molecule de ARN care joacă un rol crucial în reglarea post-transcripțională a expresiei a 30% din toate genele umane. În plus, miRNA este determinată în diferite fluide biologice ale corpului uman, ceea ce face dificilă diagnosticarea și prezicerea rezultatelor. Cercetarea efectuată în mod activ a vizat studiul miRNA la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 și BCV [22]. Intr-un studiu, autorii au identificat 9 siARN: siARN-1, siARN-21 siARN-26a, m siARN-27 siARN-33a, Mirna-33b, Mirna-133a, siARN-133B, Mirna-208 la 42 pacienți cu tip 2 tip, împărțit în 2 grupe, în funcție de prezența sau absența bolii coronariene diagnosticate. În același timp, s-au obținut diferențe semnificative statistic între cele două grupuri, conform expresiei miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. În grupul pacienților cu CHD, expresia miRNA-21 și siRNA-27a a crescut, iar în grupul de pacienți fără CHD, expresia miRNA-26a a fost redusă. Rezultatele acestui studiu sunt etapa inițială de detectare a miRNA-urilor specifice implicate în dezvoltarea complicațiilor cardiovasculare în diabetul de tip 2 [23-25].

Polimorfismul genei TCF7L2 merită o atenție deosebită. Această genă joacă un rol-cheie în formarea disfuncției celulelor β și, prin urmare, dezvoltarea diabetului de tip 2, care a fost demonstrată în multe populații din America, Europa, Asia și Rusia. Acest lucru se explică prin faptul că gena TCF7L2 codifică un receptor nuclear pentru β-catenină, care este un activator al căii de semnalizare Wnt. Această cale de semnalizare joacă un rol major în dezvoltarea, divizarea și diferențierea normală a multor celule, inclusiv a celulelor β ale pancreasului. Cercetatorii au evaluat, de asemenea, asocierea rs7903146 ​​polimorfismului genei TCF7L2 si rs10811661 genei CDKN2A / B, care este de asemenea implicat în patogeneza diabetului de tip 2 la pacienții cu diabet de tip 2 si infarct miocardic. În ceea ce privește rs10811661 polimorfism datelor CDKN2A genetice / B sunt contradictorii, asupra populației chineze, oamenii de știință au demonstrat o asociere a acestui polimorfism la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 si boala arterelor coronare, dar o serie de alte studii efectuate în Finlanda, Italia și Rusia, această relație nu a fost confirmată [26- 28]. În ceea ce privește polimorfismul rs7903146 ​​al genei TCF7L2 într-un studiu efectuat în Rusia, sa confirmat asocierea acestui polimorfism cu diabet zaharat de tip MI și de tip 2 la femei [29; 30]. UCP2 este o proteină de decuplare mitocondrială, adică proteina care împarte fosforilarea oxidativă și sinteza ATP și aparține grupului MACP (proteine ​​mitocondriale - purtători de anioni). Această gena se află pe cromozomul 11q13. O serie de studii și-au dovedit rolul în dezvoltarea diabetului zaharat, a obezității și a hipertensiunii arteriale. Autorii unuia dintre studii au reprezentat o sarcină și mai dificilă și au evaluat supraviețuirea pacienților cu diabet zaharat de tip 2 după ce au suferit infarct miocardic utilizând evaluarea G-866A (rs659366) a polimorfismului genei UCP2. Sa raportat că pacienții cu gena genotipului UCP2-866 AA au avut rate de supraviețuire mai mici decât pacienții cu genotipuri GG / GA [31-33].

Doar peste o duzină de studii s-au concentrat asupra rolului genei adiponectinei (ADIPOQ) în patogeneza diabetului de tip 2 și CVD. Adiponectina este un hormon care este produs numai de adipocite, este implicat în metabolismul lipidelor și glucozei, are efecte anti-aterogenice și antiinflamatorii. Cele mai studiate și aplicabile în acest context sunt cele două SNP ale acestei gene - rs2241766 (polimorfism T / G) și rs1501299 (polimorfism G / T). În unul din aceste studii, scopul autorilor a fost acela de a demonstra rolul a două SNP (+ 45T> G și +276 G> T) în dezvoltarea bolii coronariene la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. La sfarsitul studiului, autorii au aratat ca polimorfismul +276 G> T (rs1501299) este un factor de risc pentru dezvoltarea bolii coronariene la pacientii cu diabet zaharat tip 2. Deși într-un alt studiu realizat în Europa cu câțiva ani mai devreme, autorii nu au dovedit această relație. În două studii efectuate în Iran, autorii au arătat o relație între rs2241766 și rs1501299 ADIPOQ cu un risc crescut de boală coronariană la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. În plus, a fost efectuată o meta-analiză, incluzând douăsprezece studii publicate, 3996 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și 8876 persoane în grupul de control. Autorii remarcat faptul ca SNP rs1501299, dimpotriva, reduce riscul de boala coronariana la pacientii cu diabet zaharat tip 2, SNP rs2241766 creste probabilitatea de a dezvolta boala coronariana la populatia caucaziene. Cu toate acestea, autorii susțin că datele analizate în această meta-analiză sunt contradictorii și sunt amestecate, ceea ce sugerează că, în scopul de a evalua rolul celor două SNPs considerate ale genei adiponectinei în dezvoltarea complicațiilor macrovasculare ale diabetului zaharat de tip 2, este nevoie de noi cercetari. Si colegii din Statele Unite, a efectuat un studiu pentru a examina relația dintre polimorfismul receptorului adiponectinei 1 (ADIPOR1) cu risc de boală coronariană la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, iar rezultatul a dovedit că ADIPOR1 este un factor de risc pentru CHD in acest grup de pacienți [34-36].

Unele studii recente care merită atenție sunt dedicate genei GLUL. Această gena este localizată pe cromozomul 1q25, codifică glutamină sintetază, responsabilă de formarea glutaminei din amoniac și acid glutamic. Glutamina are multe funcții în organismul uman, incluzând inhibarea apoptozei, proliferarea celulelor, secreția de insulină de către celulele insulelor pancreatice. Două studii efectuate în Marea Britanie și Italia au confirmat asocierea SNUL rs10911021 a genei GLUL cu riscul de a dezvolta IHD în diabetul de tip 2 [37; 38].

Autorii unui studiu realizat în Siberia, au stabilit un obiectiv de identificare a markerilor genetici care vor ajuta la evaluarea eficacității tratamentului cu Metformin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Dar la terminarea observării, cercetătorii au putut concluziona că prezența genotipului C / C al markerului polimorfic rs11212617 al genei ATM a fost asociată cu o incidență ridicată a CHD și MI [39]. Într-un studiu realizat în Asia de Sud, autorii au evaluat rolul lectinei care leagă manoza (MBL), care joacă un rol important în activarea sistemului de complimente, ca marker al complicațiilor vasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Studiul a inclus 168 de pacienți, durata de urmărire a fost de 7,5 ani. Sa demonstrat că genotipul O / O al MBL este asociat cu CVD. Acest studiu confirmă rolul MBL în dezvoltarea complicațiilor vasculare în diabetul de tip 2 și necesită observații mai mari în diferite populații [40].

Unele studii s-au axat pe studiul vitaminei D în contextul diabetului de tip 2 și al bolii cardiace ischemice. De exemplu, într-un studiu efectuat în Norvegia, a fost evaluat efectul rs7968585 al polimorfismului receptorilor de vitamina D (VDR) asupra diabetului de tip 2, MI, cancerului și mortalității totale. Autorii au arătat o asociere a rs7968585 cu dezvoltarea diabetului de tip 2 și, eventual, cu dezvoltarea MI. Această lucrare arată că merită efectuat noi studii în această direcție, pentru a specifica cantitatea de contribuție a acestui SNP în prezicerea riscului de complicații cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 [41]. O serie de lucrări sunt consacrate rolului diferitelor interleukine în patogeneza diabetului de tip 2 și CVD. Trebuie remarcat două studii privind polimorfismul rs187238 (G (-137) C) al genei IL-18 și polimorfismul rs1800795 (G (-174) C) al genei IL-6 cu riscul apariției CVD la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Ambele interleukine studiate, IL-6 și IL-12, sunt printre citokinele pro-inflamatorii majore, care joacă un rol crucial în procesele inflamatorii. Ca urmare, în oricare dintre studii, sa demonstrat interrelația polimorfismului genei IL-6 (rs1800795) și IL-18 (rs187238) cu un risc crescut de apariție a BCV la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 [42; 43]. În concluzie, este necesar să notăm o lucrare care se desfășoară în prezent în Italia. Acest studiu a inclus 5000 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, durata observării va fi de 5 ani. Obiectiv: găsirea de noi markeri genetici ai mortalității și a evenimentelor vasculare majore la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Fără îndoială, rezultatele obținute vor avea o importanță deosebită în această direcție [44].

Concluzie: această revizuire a literaturii arată cât de relevant este tema asocierii markerilor genetici ai diabetului zaharat de tip 2 și MI la nivel mondial și datele obținute sunt contradictorii, necesită confirmare sau respingere, care pot fi obținute numai prin noi cercetări și aceasta este o valoare globală. La urma urmei, vor fi asociate mai multe asociații de markeri genetici ai bolilor, cu atât mai informativ va fi evaluarea genomului uman individual, care va ajuta la determinarea riscului genetic individual, prevenirea dezvoltării bolilor și poate deveni baza pentru crearea de noi medicamente.