Kanagliflozin

  • Motive

Kanagliflozin

Conținutul

Nume latin [edita]

Grupa farmacologică [modifică]

Sintetice hipoglicemice și alte mijloace

Caracteristicile substanței [modifică]

Canagliflozina, un agent orală hipoglicemiant, este un inhibitor al cotransporterului dependent de sodiu de glucoză de tip 2 (SGLT2).

Farmacologie [modifică]

Acțiune farmacologică - hipoglicemică.

Sa demonstrat că la pacienții cu diabet zaharat există o reabsorbție renală crescută a glucozei, care poate contribui la o creștere persistentă a concentrației de glucoză. SGLT2, exprimat în tubul renal proximal, este responsabil pentru cea mai mare parte a reabsorbției de glucoză din lumenul tubului.

Canagliflozina este un inhibitor al SGLT2. Prin inhibarea SGLT2, kanagliflozin ultima filtrare reduce reabsorbția glucozei și reduce pragul renal pentru glucoză (PPG), crescând astfel excreția de glucoză prin rinichi, ceea ce duce la o scădere a concentrației de glucoză plasmatică de excreție insulinei cu ajutorul unui mecanism la pacienții cu diabet zaharat tip 2. Creșterea glucozei prin rinichi, prin inhibarea SGLT2, duce, de asemenea, la diureza osmotică, efectul diuretic conduce la o scădere a SBP; o creștere a excreției de glucoză de către rinichi duce la o pierdere de calorii și, ca rezultat, o scădere a greutății corporale.

În studiile clinice, după administrarea orală unică și repetată de canagliflozină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, PPG a scăzut într-o manieră dependentă de doză, iar excreția glicemiei la rinichi a crescut. Valoarea inițială a PPG a fost de aproximativ 13 mmol / l, scăderea maximă a mediei de 24 ore a PPG a fost observată atunci când sa administrat cangliflozină la o doză de 300 mg 1 dată pe zi și a variat de la 4 până la 5 mmol / l, ceea ce indică un risc scăzut de hipoglicemie în timpul tratamentului. În cursul unui studiu clinic al canagliflozinei în doze de 100 până la 300 mg o dată pe zi pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 timp de 16 zile, scăderea PPG și o creștere a excreției renale de glucoză au fost constante. Concentrația de glucoză din plasma sanguină a scăzut în funcție de doză în prima zi de utilizare, urmată de o scădere constantă a concentrației plasmatice a glucozei pe stomacul gol și după masă.

Utilizarea canagliflozinei o dată într-o doză de 300 mg înainte de administrarea alimentelor mixte de către pacienții cu diabet zaharat de tip 2 a determinat o întârziere în absorbția glucozei în intestin și o scădere a glicemiei postprandiale prin mecanisme renale și extrarenale.

În studiile clinice, utilizarea caagliflozinei ca monoterapie sau în plus față de terapia cu unul sau două medicamente hipoglicemiante orale a determinat o schimbare medie în glicemia de repaus față de valoarea inițială în comparație cu placebo de la -1,2 la -1,9 mmol / l când sa utilizat canagliflozină într-o doză 100 mg și de la -1,9 până la -2,4 mmol / l, la o doză de 300 mg, respectiv. Acest efect a fost aproape de maxim după prima zi de tratament și a persistat pe toată durata tratamentului.

În studiile clinice privind utilizarea canagliflozinei ca monoterapie sau terapie adjuvantă la unul sau doi agenți hipoglicemiani orali, sa măsurat glicemia postprandială după efectuarea unui test de toleranță la glucoză cu un mic dejun standardizat. Utilizarea canagliflozinei a determinat o reducere medie a nivelului de glicemie postprandială comparativ cu valoarea inițială față de placebo de la -1,5 până la -2,7 mmol / l când se utilizează canagliflozină la o doză de 100 mg și de la -2,1 până la -3,5 mmol / L - la o doză de 300 mg, respectiv, în legătură cu o scădere a concentrației de glucoză înainte de masă și o scădere a fluctuațiilor nivelului de glicemie postprandială.

Studiile privind utilizarea canagliflozinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 indică o îmbunătățire a funcției celulelor beta, în conformitate cu un model de homeostazie pentru funcția celulelor beta (evaluarea evaluării homeostatice model 2% B, HOMA2-% B) și o îmbunătățire a ratei secreției de insulină atunci când se efectuează un test de toleranță la glucoză cu un mic dejun mixt.

Farmacocinetica Kanagliflozina la voluntari sănătoși kanagliflozina similară cu farmacocinetica la pacienții cu diabet zaharat tip 2. După un singur kanagliflozina oral în doze de 100 și 300 mg la voluntari sănătoși, kanagliflozin rapid absorbit, Cmax în plasma sanguină este atinsă în 1-2 ore (media Tmax). Plasma Cmax și ASC a canagliflozinei a crescut proporțional cu doza cu utilizarea canaglifosinei în doze de la 50 la 300 mg. Pare finit t1/2 au reprezentat 10,6 și 13,1 ore cu utilizarea de kanagliflozină în doze de 100 și respectiv 300 mg. Starea de echilibru a fost atinsă la 4-5 zile după începerea tratamentului cu canagliflozină într-o doză de 100 sau 300 mg 1 dată pe zi.

Farmacocinetica canagliflozinei nu depinde de timp, acumularea în plasmă atinge 36% după administrarea repetată.

Biodisponibilitatea medie absolută a canagliflozinei este de aproximativ 65%. Consumul de alimente bogate în grăsimi nu afectează farmacocinetica canagliflozinei; prin urmare, kanagliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente. Cu toate acestea, având în vedere capacitatea canagliflozinei de a reduce creșterea glicemiei postprandiale datorită încetinirii absorbției glucozei în intestin, se recomandă administrarea canagliflozinei înainte de prima masă.

Mediu Vss canaglyflozină după o singură perfuzie IV la voluntari sănătoși a fost de 119 litri, indicând o distribuție largă în țesuturi. Kanagliflozin este în mare măsură legat de proteinele plasmatice (99%), în principal albumina. Comunicarea cu proteine ​​nu depinde de concentrația plasmatică de kanagliflozină și nu a fost modificată semnificativ la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

O-glucuronidarea este calea principală pentru metabolizarea kangagloflozinei. Glucuronizarea apare în principal prin participarea UGT1A9 și UGT2B4 la doi metaboliți inactivi de O-glucuronid. CYP3A4 - metabolizarea (oxidativă) a canagliflozinei în organismul uman este minimă (aproximativ 7%).

După administrarea orală a unei doze unice de voluntari sănătoși 14 C-kanagliflozină 41,5; 7 și 3,2% din doza radioactivă administrată a fost detectată în fecale ca cangliflozină, un metabolit hidroxilat și, respectiv, un metabolit de O-glucuronid. Circulația enterohepatică a canagliflozinei a fost neglijabilă.

Aproximativ 33% din doza administrată radioactiv a fost detectată în urină, în principal sub formă de metaboliți de O-glucuronid (30,5%). Mai puțin de 1% din doză a fost excretată ca nemodificată kanagliflozină prin rinichi. Clearance-ul renal cu kanagliflozină în doze de 100 și 300 mg a variat de la 1,3 până la 1,55 ml / min.

Canagliflozina aparține medicamentelor cu clearance scăzut, clearance-ul mediu sistemic fiind de aproximativ 192 ml / min la persoanele sănătoase după administrarea IV.

Cerere [editați]

Diabetul de tip 2 la adulți ca mijloc de monoterapie sau ca parte a terapiei combinate cu alți agenți hipoglicemici, incluzând insulina.

Canagliflozin: contraindicații [editați]

Hipersensibilitate, diabet zaharat de tip 1, cetoacidoză diabetică, insuficiență renală severă, insuficiență hepatică severă, sarcină și alăptare, copii sub 18 ani.

Utilizarea în timpul sarcinii și alăptării [modifică]

Utilizarea canagliflozinei este contraindicată în timpul sarcinii.

Canagliflozina este contraindicată la femei în timpul alăptării.

Canagliflozin: Efecte secundare [modifică]

Foarte frecvent (≥1 / 10); adesea (≥1 / 100, 2), pacienți vârstnici, pacienți care iau diuretice sau medicamente care interacționează cu RAAS (de exemplu, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină) sau la pacienți cu SBP scăzut. Înainte de începerea tratamentului cu canagliflozină la pacienții cu una sau mai multe dintre caracteristicile de mai sus, trebuie evaluat și ajustat statusul volumetric. Semnele și simptomele unei scăderi a volumului intravascular trebuie monitorizate după inițierea tratamentului.

Disfuncție renală

Canagliflozinul determină o creștere a concentrațiilor plasmatice ale creatininei și o scădere a nivelurilor eGFR. Pacienții cu hipovolemie pot fi mai susceptibili la aceste modificări. Infuzia funcției renale poate să apară după inițierea tratamentului cu cangagloflozină. Pentru pacienții cu un nivel de eGFR 2, se recomandă monitorizarea mai frecventă a funcției renale.

Canagliflozina poate provoca hiperkaliemie. Pacienții cu disfuncție renală moderată, care iau medicamente care afectează excreția de potasiu, cum sunt diureticele care economisesc potasiul sau medicamentele care afectează RAAS, prezintă un risc crescut de apariție a hiperkaliemiei. Pacienții cu insuficiență renală și pacienții predispuși la hiperkalemie datorită utilizării medicamentelor sau din alte motive medicale necesită o monitorizare periodică a nivelului de potasiu din serul de sânge după începerea utilizării canagliflozinei.

Infecții fungice ale organelor genitale

Canagliflozina crește riscul apariției infecțiilor fungice ale organelor genitale. Pacienții cu antecedente de infecții fungice ale organelor genitale și bărbați care nu au fost circumcisi sunt mai expuși riscului. Este necesar un control adecvat și un tratament adecvat.

În tratamentul cu canagloflozină au fost observate cazuri de reacții de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie generalizată), uneori severe; aceste reacții au apărut de obicei în câteva ore sau câteva zile după începerea tratamentului cu canagliflozină. În cazul reacțiilor de hipersensibilitate, este necesară întreruperea utilizării canagliflozinei, prescrierea tratamentului și controlul semnelor și simptomelor acestor reacții până la rezolvarea lor.

La pacienții cărora li sa administrat canagliflozină, a existat o creștere a riscului de fractură osoasă care a avut loc la 12 săptămâni după începerea tratamentului. Înainte de începerea tratamentului, trebuie luați în considerare factorii care duc la creșterea riscului de fractură.

LDL crescută

În cazul administrării kanagliflozinei, sa observat o creștere dependentă de doză a nivelurilor de LDL. Monitorizarea și tratamentul adecvat sunt necesare după începerea administrării de kanagliflozin.

Hipoglicemia cu utilizarea combinată a insulinei și a stimulanților secreției de insulină

Insulina și stimulanții secreției de insulină sunt cunoscuți ca provocând hipoglicemie. Canagliflozina poate crește riscul de apariție a hipoglicemiei atunci când este combinată cu insulină sau cu un secretagog al insulinei. Prin urmare, pentru a minimiza riscul de hipoglicemie atunci când se utilizează împreună cu canagliflozină, poate fi necesar să se utilizeze doze mai mici de insulină sau insulină secretagogue.

Influența asupra abilității de a conduce vehicule și mecanisme

Nu sa stabilit că canagliflozina poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie să fie conștienți de riscul de hipoglicemie în cazul canagliflozinei ca adjuvant al terapiei cu insulină sau medicamente care cresc secreția sa, riscul crescut de reacții nedorite asociate cu scăderea volumului intravascular (amețeli posturale) și deteriorarea gestionarea vehiculelor și a mecanismelor în dezvoltarea reacțiilor nedorite.

Condiții de depozitare [editați]

La o temperatură care nu depășește 30 ° C A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Numele de comerț [editați]

Invokana: comprimate filmate 100 și 300 mg; Johnson Johnson

Kanagliflozin

Acțiune farmaceutică

În mod selectiv, inhibă cotransportul de glucoză de tip 2 din tubulul proximal, care reglează reabsorbția glucozei, ceea ce duce la glicozurie. Eliminarea glucozei din plasmă din sânge conduce la un efect diuretic, determinând scăderea tensiunii arteriale sistolice. Scăderea greutății corporale se datorează pierderii caloriilor datorată scăderii concentrației plasmatice a glucozei.

Farmacocinetica

După ingerare, până la 65% este absorbit în tractul gastro-intestinal. Concentrația plasmatică maximă este atinsă în 1-2 ore. Comunicarea cu proteinele plasmatice este de 99%.

Metabolismul în ficat.

Timpul de înjumătățire este de 10-13 ore. Eliminarea prin rinichi.

mărturie

Acesta este utilizat pentru a trata diabetul de tip 2 ca un medicament pentru monoterapie sau ca parte a unui tratament combinat cu insulină și alte medicamente hipoglicemice.

Contraindicații

Diabet zaharat tip I, insuficiență renală și hepatică severă, cetoacidoză, intoleranță individuală, copii sub 18 ani.

dozare

În interior, înainte de micul dejun, 100-300 mg 1 dată pe zi.

Cea mai mare doză zilnică: 300 mg.

Cea mai mare doză unică: 300 mg.

Efecte secundare

Sistemul nervos central și periferic: amețeli, astenie, sincopă, confuzie.

Sistemul cardiovascular: hipotensiune ortostatică, deshidratare, convulsii, accident vascular cerebral ischemic.

Sistemul digestiv: sete, gura uscata, varsaturi, constipatie, pancreatita.

Sistemul musculoscheletal: osteoporoza lombosacrală a coloanei vertebrale și a femurului.

Reacții dermatologice: mâncărime, acnee, hiperhidroză, rareori - fotosensibilizare.

Sistemul urinar: glicozurie, poliurie, mâncărime, arsură în timpul urinării, urosepsie.

Sistemul reproductiv: dispareunia, candidoza vulvovaginală, balanopostita, infecțiile sistemului urinar.

Instrucțiuni speciale

Vârsta de peste 75 de ani, insuficiență renală și hepatică moderată, hipersensibilitate.

Sarcina și alăptarea

Recomandări pentru FDA - categoria C. Contraindicat în timpul sarcinii și alăptării.

Instrucțiuni speciale

În primele trei luni de utilizare a canagliflozinei, nu se recomandă conducerea și folosirea mașinilor în mișcare.

Analogii medicamentului canagliflozin * (canagliflozin *)

Descrierea medicamentului

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Mecanism de acțiune

Sa demonstrat că la pacienții cu diabet zaharat există o reabsorbție renală crescută a glucozei, care poate contribui la o creștere persistentă a concentrației de glucoză. Co-transporterul de sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2), exprimat în tubulii renale proximali, este responsabil de cea mai mare parte a reabsorbției de glucoză din lumenul tubulului.

Canagliflozina este un inhibitor al cotransporterului de glucoză de sodiu de tip 2. Prin inhibarea SGLT2, kanagliflozin ultima filtrare reduce reabsorbția glucozei și reduce pragul renal pentru glucoză (PPG), crescând astfel excreția de glucoză prin rinichi, ceea ce duce la o scădere a concentrației de glucoză în plasmă folosind mecanismul de non-insulino la pacienții cu diabet de tip 2. Creșterea excreției de glucoză prin rinichi prin inhibarea SGLT2 conduce, de asemenea, la diureza osmotică, efectul diuretic conduce la scăderea tensiunii arteriale sistolice; o creștere a excreției de glucoză de către rinichi duce la o pierdere de calorii și, ca rezultat, o scădere a greutății corporale.

În studiile de fază III, utilizarea canagliflozinei la o doză de 300 mg înainte de masă a determinat o scădere mai pronunțată a creșterii postprandiale a concentrației de glucoză decât atunci când a fost administrată în doză de 100 mg. Acest efect poate fi parțial datorat inhibării locale a transportorului intestinal SGLT1, luând în considerare concentrațiile tranzitorii mari de canagliflozină în lumenul intestinal înainte de absorbția medicamentului (canagliflozina este un inhibitor al SGLT1 cu activitate scăzută). În studii, nu sa detectat malabsorbție de glucoză atunci când se utilizează kanagliflozină.

În studiile clinice, după administrarea orală unică și repetată a canagliflozinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pragul renal pentru glucoză a scăzut într-o manieră dependentă de doză și a crescut excreția de glucoză la nivelul rinichilor. Valoarea inițială a pragului renal pentru glucoză a fost de aproximativ 13 mmol / l, scăderea maximă a pragului renal mediu de glucoză de 24 de ore a fost observată atunci când sa administrat kanagliflozină la o doză de 300 mg 1 dată pe zi și a variat de la 4 până la 5 mmol / l, ceea ce indică un risc scăzut de hipoglicemie în timpul tratamentului. Într-un studiu clinic al canagliflozinei în doze de 100 mg până la 300 mg 1 dată pe zi la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 timp de 16 zile, scăderea pragului renal pentru glucoză și creșterea excreției de glucoză de către rinichi a fost constantă. Concentrația de glucoză din plasma sanguină a scăzut în funcție de doză în prima zi de utilizare, urmată de o scădere constantă a concentrației plasmatice a glucozei pe stomacul gol și după masă.

Utilizarea canagliflozinei o dată într-o doză de 300 mg înainte de administrarea de alimente mixte de către pacienți cu diabet zaharat de tip 2 a determinat o întârziere în absorbția glucozei în intestin și o scădere a glicemiei postprandiale prin mecanisme renale și extrarenale.

În studiile clinice, 60 de voluntari sănătoși au primit o singură doză orală de canagliflozină la o doză de 300 mg, canagliflozină la o doză de 1200 mg (de 4 ori doza maximă recomandată), moxifloxacină și placebo. Nu sa observat o modificare semnificativă a intervalului QT.c nici când se utilizează kanagliflozină în doza recomandată de 300 mg, nici când se utilizează kanagliflozină într-o doză de 1200 mg. Când se utilizează doza de kanagliflozină de 1200 mg Cmax Canagliflozina din plasmă a fost de aproximativ 1,4 ori mai mare decât valoarea maximă Css după administrarea de canagliflozină într-o doză de 300 mg o dată pe zi.

In studiile clinice kanagliflozina utilizarea ca monoterapie sau adjuvant la tratamentul cu una sau două medicamente antidiabetice orale duce la jeun modificarea medie față de glicemie valoarea initiala, comparativ cu placebo la -1.2 mmol / l până la -1.9 mmol / l atunci când este aplicat într-o doză de 100 kanagliflozina mg și -1,9 mmol / l până la -2,4 mmol / l - când se utilizează kanagliflozină într-o doză de 300 mg, respectiv. Acest efect a fost aproape de maxim după prima zi de tratament și a persistat pe toată durata tratamentului.

În studiile clinice privind utilizarea canagliflozinei ca monoterapie sau terapie adjuvantă la unul sau doi agenți hipoglicemiani orali, sa măsurat glicemia postprandială după efectuarea unui test de toleranță la glucoză cu un mic dejun standardizat. Utilizarea canagliflozinei a determinat o reducere medie a nivelului de glicemie postprandială comparativ cu nivelul inițial față de placebo de la -1,5 mmol / l la -2,7 mmol / l - când se utilizează canagliflozină într-o doză de 100 mg și de la -2,1 mmol / l la -3,5 mmol / l - când se utilizează kanagliflozin și o doză de 300 mg, respectiv în legătură cu o scădere a concentrației de glucoză înainte de masă și o scădere a fluctuațiilor nivelului de glicemie postprandială.

Studiile kanagliflozina utilizarea la pacienții cu punctul diabet zaharat de tip 2, pentru a îmbunătăți funcția β-celulă, în conformitate cu evaluarea modelului homeostaziei privind funcția celulelor p (homeostatic model 2 evaluare indice% B; HOMA2-% B), iar rata de ameliorare a secreției de insulină la efectuarea unui test de toleranță la glucoză cu un mic dejun mixt.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Conținutul

Numele rusesc

Denumirea latină a substanței este Kanagliflozin

Denumire chimică

Formula brută

Grupa farmacologică de substanță Kanagliflozin

Clasificarea nozologică (ICD-10)

Codul CAS

Substanțe caracteristice Canagliflozin

Agentul oral hipoglicemic este un inhibitor al glucozelor cotransportatorului dependent de sodiu de tip 2 (SGLT2) dependent de sodiu.

farmacologie

Sa demonstrat că la pacienții cu diabet zaharat există o reabsorbție renală crescută a glucozei, care poate contribui la o creștere persistentă a concentrației de glucoză. SGLT2, exprimat în tubul renal proximal, este responsabil pentru cea mai mare parte a reabsorbției de glucoză din lumenul tubului.

Canagliflozina este un inhibitor al SGLT2. Prin inhibarea SGLT2, kanagliflozin ultima filtrare reduce reabsorbția glucozei și reduce pragul renal pentru glucoză (PPG), crescând astfel excreția de glucoză prin rinichi, ceea ce duce la o scădere a concentrației de glucoză plasmatică de excreție insulinei cu ajutorul unui mecanism la pacienții cu diabet zaharat tip 2. Creșterea glucozei prin rinichi, prin inhibarea SGLT2, duce, de asemenea, la diureza osmotică, efectul diuretic conduce la o scădere a SBP; o creștere a excreției de glucoză de către rinichi duce la o pierdere de calorii și, ca rezultat, o scădere a greutății corporale.

În studiile de fază III, utilizarea canagliflozinei la o doză de 300 mg înainte de masă a determinat o scădere mai pronunțată a creșterii postprandiale a concentrației de glucoză decât atunci când a fost administrată în doză de 100 mg. Acest efect poate fi parțial datorat inhibării locale a transportorului intestinal SGLT1, luând în considerare concentrațiile tranzitorii mari de canagliflozină în lumenul intestinal înainte de absorbția medicamentului (canagliflozina este un inhibitor al SGLT1 cu activitate scăzută). În studii, nu sa detectat malabsorbție de glucoză atunci când se utilizează kanagliflozină.

În studiile clinice, după administrarea orală unică și repetată de canagliflozină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, PPG a scăzut într-o manieră dependentă de doză, iar excreția glicemiei la rinichi a crescut. Valoarea inițială a PPG a fost de aproximativ 13 mmol / l, scăderea maximă a mediei de 24 ore a PPG a fost observată atunci când sa administrat cangliflozină la o doză de 300 mg 1 dată pe zi și a variat de la 4 până la 5 mmol / l, ceea ce indică un risc scăzut de hipoglicemie în timpul tratamentului. În cursul unui studiu clinic al canagliflozinei în doze de 100 până la 300 mg o dată pe zi pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 timp de 16 zile, scăderea PPG și o creștere a excreției renale de glucoză au fost constante. Concentrația de glucoză din plasma sanguină a scăzut în funcție de doză în prima zi de utilizare, urmată de o scădere constantă a concentrației plasmatice a glucozei pe stomacul gol și după masă.

Utilizarea canagliflozinei o dată într-o doză de 300 mg înainte de administrarea alimentelor mixte de către pacienții cu diabet zaharat de tip 2 a determinat o întârziere în absorbția glucozei în intestin și o scădere a glicemiei postprandiale prin mecanisme renale și extrarenale.

În studiile clinice, 60 de voluntari sănătoși au primit o singură doză orală de canagliflozină la o doză de 300 mg, canagliflozină la o doză de 1200 mg (de 4 ori doza maximă recomandată), moxifloxacină și placebo. Nu s-au înregistrat modificări semnificative în intervalul QTc fie atunci când se utilizează kanagliflozină în doza recomandată de 300 mg, fie când se utilizează kanagliflozină într-o doză de 1200 mg. Când se utilizează doza de kanagliflozină de 1200 mg Cmax Kanagliflozina în plasmă a fost de circa 1,4 ori mai mare de CSS după administrarea de canagliflozină într-o doză de 300 mg o dată pe zi.

Glicemia pe stomacul gol. În studiile clinice, utilizarea caagliflozinei ca monoterapie sau în plus față de terapia cu unul sau două medicamente hipoglicemiante orale a determinat o schimbare medie în glicemia de repaus față de valoarea inițială în comparație cu placebo de la -1,2 la -1,9 mmol / l când sa utilizat canagliflozină într-o doză 100 mg și de la -1,9 până la -2,4 mmol / l, la o doză de 300 mg, respectiv. Acest efect a fost aproape de maxim după prima zi de tratament și a persistat pe toată durata tratamentului.

Glicemia postprandială. În studiile clinice privind utilizarea canagliflozinei ca monoterapie sau terapie adjuvantă la unul sau doi agenți hipoglicemiani orali, sa măsurat glicemia postprandială după efectuarea unui test de toleranță la glucoză cu un mic dejun standardizat. Utilizarea canagliflozinei a determinat o reducere medie a nivelului de glicemie postprandială comparativ cu valoarea inițială față de placebo de la -1,5 până la -2,7 mmol / l când se utilizează canagliflozină la o doză de 100 mg și de la -2,1 până la -3,5 mmol / L - la o doză de 300 mg, respectiv, în legătură cu o scădere a concentrației de glucoză înainte de masă și o scădere a fluctuațiilor nivelului de glicemie postprandială.

Funcția de celule beta. Studiile privind utilizarea canagliflozinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 indică o îmbunătățire a funcției celulelor beta, în conformitate cu un model de homeostazie pentru funcția celulelor beta (evaluarea evaluării homeostatice model 2% B, HOMA2-% B) și o îmbunătățire a ratei secreției de insulină atunci când se efectuează un test de toleranță la glucoză cu un mic dejun mixt.

Farmacocinetica Kanagliflozina la voluntari sănătoși kanagliflozina similară cu farmacocinetica la pacienții cu diabet zaharat tip 2. După un singur kanagliflozina oral în doze de 100 și 300 mg la voluntari sănătoși, kanagliflozin rapid absorbit, Cmax în plasma sanguină este atinsă în 1-2 ore (media Tmax ). Plasma Cmax și ASC a canagliflozinei a crescut proporțional cu doza cu utilizarea canaglifosinei în doze de la 50 la 300 mg. Pare finit t1/2 au reprezentat 10,6 și 13,1 ore cu utilizarea de kanagliflozină în doze de 100 și respectiv 300 mg. Starea de echilibru a fost atinsă la 4-5 zile după începerea tratamentului cu canagliflozină într-o doză de 100 sau 300 mg 1 dată pe zi.

Farmacocinetica canagliflozinei nu depinde de timp, acumularea în plasmă atinge 36% după administrarea repetată.

Aspirație. Biodisponibilitatea medie absolută a canagliflozinei este de aproximativ 65%. Consumul de alimente bogate în grăsimi nu afectează farmacocinetica canagliflozinei; prin urmare, kanagliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente. Cu toate acestea, având în vedere capacitatea canagliflozinei de a reduce creșterea glicemiei postprandiale datorită încetinirii absorbției glucozei în intestin, se recomandă administrarea canagliflozinei înainte de prima masă.

Distribuție. Mediu VSS canaglyflozină după o singură perfuzie IV la voluntari sănătoși a fost de 119 litri, indicând o distribuție largă în țesuturi. Kanagliflozin este în mare măsură legat de proteinele plasmatice (99%), în principal albumina. Comunicarea cu proteine ​​nu depinde de concentrația plasmatică de kanagliflozină și nu a fost modificată semnificativ la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

Metabolism. O-glucuronidarea este calea principală pentru metabolizarea kangagloflozinei. Glucuronizarea apare în principal prin participarea UGT1A9 și UGT2B4 la doi metaboliți inactivi de O-glucuronid. CYP3A4 - metabolizarea (oxidativă) a canagliflozinei în organismul uman este minimă (aproximativ 7%).

Retragere. După administrarea orală a unei doze unice de voluntari sănătoși 14 C-kanagliflozină 41,5; 7 și 3,2% din doza radioactivă administrată a fost detectată în fecale ca cangliflozină, un metabolit hidroxilat și, respectiv, un metabolit de O-glucuronid. Circulația enterohepatică a canagliflozinei a fost neglijabilă.

Aproximativ 33% din doza administrată radioactiv a fost detectată în urină, în principal sub formă de metaboliți de O-glucuronid (30,5%). Mai puțin de 1% din doză a fost excretată ca nemodificată kanagliflozină prin rinichi. Clearance-ul renal cu kanagliflozină în doze de 100 și 300 mg a variat de la 1,3 până la 1,55 ml / min.

Canagliflozina aparține medicamentelor cu clearance scăzut, clearance-ul mediu sistemic fiind de aproximativ 192 ml / min la persoanele sănătoase după administrarea IV.

Grupuri speciale de pacienți

Pacienți cu insuficiență renală. Renunțarea la rinichi nu a afectat Cmax kanagliflozina. În comparație cu voluntarii sănătoși, indicatorul seric al ASC a canagliflozinei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă a crescut cu aproximativ 15, 29 și, respectiv, 53%, dar a fost același la voluntarii sănătoși și la pacienții cu CRF în stadiu final. Această creștere a kanagliflozina ASC nu a fost considerată semnificativă clinic.

Utilizarea canagliflozinei la pacienții cu insuficiență renală severă, CRF în stadiu final, la pacienții aflați pe cale dializă, nu este recomandată. Nu este de așteptat ca kanagliflozina să fie eficientă la acești pacienți.

Eliminarea canagliflozinei prin dializă a fost minimă.

Pacienți cu insuficiență hepatică. După administrarea de canagliflozină într-o doză de 300 mg o dată pe săptămână, comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală, la pacienții cu insuficiență hepatică de clasă A la scala Child-Pugh (afectarea funcției hepatice de severitate ușoară), indicatorii Cmax și ASC au crescut cu 7% și respectiv 10% și au scăzut cu 4% și au crescut cu 11%, respectiv, la pacienții cu insuficiență hepatică clasa B la scala Child-Pugh (afectarea funcției hepatice de severitate moderată). Aceste diferențe nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu este necesară. Nu există experiență clinică privind canagliflozina la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C pe scala Child-Pugh), prin urmare, canagliflozina este contraindicată la acest grup de pacienți.

Pacienți vârstnici (> 65 ani). Conform rezultatelor unei analize farmacocinetice bazate pe populație, vârsta nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii canagliflozinei.

Copiii (14 C-kanagliflozin cu voluntari sănătoși au fost detectați 51,5, 7 și 3,2% din doza radioactivă în fecale ca canagliflozină, un metabolit hidroxilat și respectiv un metabolit de O-glucuronidă. Circulația enterohepatică a canagliflozinei a fost nesemnificativă.

Aproximativ 33% din doza radioactivă acceptată a fost excretată în urină, în principal ca metabolit O-glucuronid (30,5%). Mai puțin de 1% din doză a fost excretată în urină ca canagliflozină nemodificată. Clearance-ul renal al canagliflozinei în doze de 100 și 300 mg a variat de la 1,3 până la 1,55 ml / min.

Clearance-ul mediu sistemic al canagliflozinei a fost de aproximativ 192 ml / min la voluntari sănătoși după administrarea iv.

Grupuri speciale de pacienți

Insuficiență renală. Într-un studiu cu doză unică deschisă, farmacocinetica canagliflozinei 200 mg a fost evaluată la pacienți cu grade diferite de insuficiență renală (clasificare utilizând formula MDRD-eGFR) și voluntari sănătoși.

Renunțarea la rinichi nu a afectat Cmax kanagliflozina. În comparație cu voluntarii sănătoși (N = 3, EGFR ≥ 90 ml / min / 1,73 m 2), ASC a plasmatică a canagliflozinei a crescut cu aproximativ 15, 29 și 53% la pacienții cu N = 9) și insuficiență renală severă (N = 10), respectiv (eGFR de la 60 la 2, respectiv), dar a fost similară la pacienții cu CRF în stadiu final (N = 8) și voluntari sănătoși. O creștere a ASC în astfel de dimensiuni a fost recunoscută fără semnificație clinică. Răspunsul farmacodinamic la canaglicflozină scade odată cu creșterea severității disfuncției renale (vezi "Precauții").

Canaglyflozina este ușor excretată prin hemodializă.

Insuficiență hepatică. În comparație cu persoanele cu funcție hepatică normală, raportul mediilor geometrice Cmax și ASC Canagliflozina după administrarea unei singure doze de 300 mg a fost de 107 și, respectiv, 110% la pacienții din clasa A la scala Child-Pugh (insuficiență hepatică ușoară) și 96 și 111% la pacienții din clasa B la scala Child-Pugh (insuficiență hepatică moderată).

Aceste diferențe nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Există o lipsă de experiență clinică la pacienții din clasa C pe scala Child-Pugh (insuficiență hepatică severă).

Alte grupuri de pacienți. Pe baza unei analize a studiilor farmacocinetice bazate pe populație, colectate de la 1526 pacienți, vârsta, indicele de masă corporală / masa corporală, sexul și rasa nu au un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii canagliflozinei.

Nu s-au efectuat studii privind farmacocinetica canagliflozinei la copii.

Utilizarea substanței Canagliflozin

Diabetul de tip 2 la adulți combinat cu dieta și exercițiile fizice pentru îmbunătățirea controlului glicemic ca monoterapie sau ca parte a terapiei combinate cu alți agenți hipoglicemici, incluzând insulina.

Contraindicații

Hipersensibilitate, diabet zaharat de tip 1, cetoacidoză diabetică, insuficiență renală severă, insuficiență hepatică severă, sarcină și alăptare, copii sub 18 ani.

Utilizare în timpul sarcinii și alăptării

Categoria de acțiune asupra fătului de către FDA - C.

Nu s-au efectuat studii privind utilizarea canagliflozinei la femeile gravide. Studiile la animale nu indică un efect toxic direct sau indirect asupra sistemului reproducător. Utilizarea canagliflozinei este contraindicată în timpul sarcinii.

Canagliflozina este contraindicată la femei în timpul alăptării, deoarece, în funcție de datele farmacodinamice / toxicologice disponibile obținute în timpul studiilor preclinice, canagliflozina trece în laptele matern.

Efectele secundare ale substanței Kanagliflozin

Datele privind reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice cu canagliflozină (inclusiv monoterapia și adiția la terapia cu metformină, derivați de metformină și sulfoniluree, precum și metformină și pioglitazonă) cu o frecvență de ≥2% sunt sistematizate în raport cu fiecare sistem de organe, în funcție de frecvența apariției următoarea clasificare: foarte des (≥1 / 10); Adesea (≥1 / 100, 2) și la pacienții cu vârsta> 75 ani se înregistrează o incidență mai mare a acestor reacții adverse. La efectuarea unui studiu privind riscurile cardiovasculare, frecvența reacțiilor adverse grave asociate cu scăderea volumului intravascular nu a crescut atunci când sa utilizat cangliflozin, iar cazurile de încetare a tratamentului datorate dezvoltării reacțiilor adverse de acest tip au fost rare.

Hipoglicemia când este utilizată ca adjuvant la terapia cu insulină sau prin creșterea secreției acesteia

Utilizarea canagliflozinei ca adjuvant la terapia cu derivați de insulină sau sulfoniluree a fost asociată cu o creștere a incidenței hipoglicemiei. Acest lucru este în concordanță cu creșterea așteptată a frecvenței hipoglicemiei în cazurile în care medicamentul, a cărui utilizare nu este însoțită de dezvoltarea acestei afecțiuni, se adaugă la insulină sau la medicamente care sporesc secreția acestuia (de exemplu, derivații de sulfoniluree).

Modificări ale parametrilor de laborator

Creșterea concentrației serice a potasiului. În cazul pacienților cărora li sa administrat canagliflozină 100 mg, 7% dintre pacienții cărora li sa administrat 300 mg canagliflozină și 4, 8% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo. Ocazional, la pacienții cu insuficiență renală moderată, care au avut anterior o creștere a concentrației de potasiu și / sau care au primit mai multe medicamente care reduc excreția de potasiu (diuretice cu economie de potasiu și inhibitori ECA), sa observat o creștere mai pronunțată a concentrației serice a potasiului. În general, o creștere a concentrației de potasiu a fost tranzitorie și nu necesită tratament special.

Creșterea concentrației plasmatice a creatininei și a ureei. În primele 6 săptămâni după începerea tratamentului, a existat o ușoară creștere medie a concentrației creatininei (30%) comparativ cu nivelul inițial observat în orice stadiu al tratamentului, a fost de 2% cu canagliflozină 100 mg, cu 4,1% cu doza de kanagliflozină 300 mg și 2,1% pentru placebo. Aceste scăderi ale ratei de filtrare glomerulară au fost adesea tranzitorii, iar până la sfârșitul studiului, o scădere similară a ratei de filtrare glomerulară a fost observată la mai puțini pacienți. Conform unei analize combinate a pacienților cu insuficiență renală severă severă, proporția pacienților cu o scădere mai semnificativă a ratei de filtrare glomerulară (> 30%) comparativ cu nivelul de bază observat în orice stadiu al tratamentului a fost de 9,3% cu kanagliflozină 100 mg, 12,2% atunci când este utilizat în doză de 300 mg și 4,9% când este administrat un placebo. După întreruperea tratamentului cu canagliflozină, aceste modificări ale indicilor de laborator au suferit o tendință pozitivă sau au revenit la nivelul inițial.

Creșterea concentrației de LDL. O creștere dependentă de doză a concentrației de LDL a fost observată atunci când se utilizează kanagliflozină. Schimbările medii ale nivelurilor LDL față de valoarea inițială comparativ cu placebo au fost de 0,11 mmol / L (4,5%) și 0,21 mmol / L (8%) cu canagliflozia în doze de 100 și respectiv 300 mg. Valoarea medie a valorilor concentrației inițiale a LDL a fost de 2,76; 2,7 și 2,83 mmol / l atunci când se utilizează kanagliflozină în doze de 100 și 300 mg și, respectiv, de placebo.

Creșterea concentrației de hemoglobină. Atunci când se utilizează kanagliflozină în doze de 100 și 300 mg, se observă o ușoară creștere a modificării procentuale medii a concentrației hemoglobinei față de valoarea inițială (3,5 și, respectiv, 3,8%) comparativ cu o ușoară scădere a grupului placebo (-1,1%). A existat o creștere comparabilă mică a modificării procentuale medii a numărului de eritrocite și a hematocritului față de momentul inițial. La majoritatea pacienților, o creștere a concentrației de hemoglobină (> 20 g / l) a fost observată la 6% dintre pacienții cărora li sa administrat canagliflozină 100 mg, la 5,5% dintre pacienții cărora li sa administrat 300 mg canagliflozină și la 1%. Majoritatea valorilor au rămas în limitele normale.

Scăderea concentrației serice a acidului uric. Atunci când se utilizează kanagliflozin în doze de 100 și 300 mg, a existat o scădere moderată a concentrației medii de acid uric de la valoarea inițială (-10,1 și respectiv -10,6%) comparativ cu placebo, cu o ușoară creștere a concentrației medii față de valoarea inițială (1, 9%). Scăderea concentrației serice a acidului uric în grupurile cu canagliflozină a fost maximă sau aproape de maxim la săptămâna a șasea și a persistat pe toată durata tratamentului. A fost observată o creștere tranzitorie a concentrației de acid uric în urină. Conform rezultatelor analizei combinate a utilizării canagliflozinei în doze de 100 și 300 mg, sa demonstrat că incidența nefrolitiazei nu a crescut.

Siguranță în ceea ce privește CCC

Nu a existat o creștere a riscului cardiovascular cu kanagliflozină în comparație cu grupul placebo.

Următoarele reacții adverse importante sunt descrise mai jos și în alte secțiuni ale acestei descrieri:

- hipotensiune arterială (vezi "Precauții");

- insuficiență renală (vezi "Precauții");

- hiperkaliemie (vezi "Precauții");

- hipoglicemia cu administrare concomitentă de insulină și stimulenți ai secreției acesteia (vezi "Precauții");

- infecții fungice ale organelor genitale (vezi "Precauții");

- reacții de hipersensibilitate (vezi "Precauții");

- fracturi osoase (vezi "Precauții");

- niveluri crescute ale LDL (vezi "Precauții").

Rezultatele studiilor clinice

Deoarece studiile clinice au fost efectuate cu un set diferit de condiții, frecvența apariției reacțiilor adverse observate în aceste studii nu poate coincide cu cea obținută în alte studii și observată în practica clinică.

Piscină cu studii placebo controlate

4 studii clinice controlate placebo au fost efectuate pe o durată de 26 de săptămâni. Într-un studiu, kanagliflozina a fost utilizată ca monoterapie și în trei studii - ca terapie suplimentară - la metformin, metformin + un derivat de sulfoniluree sau metformin + pioglitazonă. În total, 1667 pacienți au primit canagliflozină, durata medie a expunerii la kanagliflozin a fost de 24 de săptămâni. Pacienții au primit o dată pe zi kanagliflozină într-o doză de 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) sau placebo (N = 646). Vârsta medie a pacienților din populație a fost de 56 de ani, iar 2% dintre pacienți au fost peste 75%. Bărbații au reprezentat 50% din populație, 72% dintre pacienți au apartinut caucazienilor, 12% erau asiatici, iar 5% erau negri sau afro-americani. La începutul studiilor clinice, toți pacienții aveau o medie de 7,3 ani de diabet zaharat, concentrația medie de HbA1c 8%, iar 20% dintre aceștia au prezentat complicații microvasculare datorate diabetului. Funcția renală la începutul studiilor clinice a fost de grad normal sau moderat de afectare (valoarea medie a ratei de filtrare glomerulară în rinichi cu nivelul creatininei din sânge, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).

Mai jos sunt rezumate reacțiile adverse frecvente asociate cu utilizarea kanagliflozinei și observate în timpul acestor 4 studii controlate cu placebo. Reacțiile adverse enumerate mai jos nu au fost observate la momentul începerii studiilor clinice, au apărut mai des atunci când au fost administrate kanaglofosin decât placebo și au fost observate la ≥ 2% dintre pacienții cărora li sa administrat canagliflozină 100 sau 300 mg. Datele sunt date în procente; Prima cifră este grupul tratat cu placebo (N = 646), al doilea este cel care a luat canagliflozină 100 mg (N = 833), iar al treilea a luat canagliflozină 300 mg (N = 834).

Infecțiile fungice ale organelor genitale feminine (includ următoarele definiții - candidoză vulvovaginală, infecție fungică vulvovaginală, vulvovaginită, infecție vaginală, vulvită și infecții fungice ale organelor genitale, procentul fiind calculat prin numărul pacienților de sex feminin din fiecare grup în numitor - placebo (N = 312) kanagliflozin 100 mg (N = 425) și kanagliflozină 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 și 11,4%.

Infecții ale tractului urinar (incluzând următoarele definiții - infecții ale tractului urinar, cistită, infecție renală și urosepsis): 4; 5,9 și 4,3%.

Urinare crescută (include următoarele definiții - poliuria, pollakiuria, creșterea volumului de urină, urinarea persistentă la urinare și nicturie): 0,8; 5,3 și 4,6%.

Infecțiile fungice ale organelor genitale masculine (includ următoarele definiții - balanită sau balanopoșită, balanită candidoasă și infecție fungică a organelor genitale; raportul procentual este calculat de numărul pacienților de sex masculin din fiecare grupă din numitor - placebo (N = 334), kanagliflozin 100 mg (N = ) și canagliflozină 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 și 3,7%.

Vărsături vulvovaginale: 0; 1,6 și 3%.

Setea (include următoarele definiții - setea, gura uscată și polidipsia): 0,2; 2,8 și 2,3%.

Greață: 1,5; 2,2 și 2,3%.

O altă reacție adversă frecventă care a apărut mai frecvent la pacienții care au luat canagliflozină 100 mg (1,8%) și 300 mg (1,7%) decât în ​​grupul placebo (0,8%) a fost durerea abdominală.

Grup de studii clinice cu control placebo și control activ

Cazuri de reacții adverse pentru canagliflozină au fost, de asemenea, evaluate la un număr mai mare de pacienți care au participat la studii clinice cu control placebo și control activ.

Următoarele rezumă datele din opt studii clinice care au inclus 6177 pacienți cărora li sa administrat canagliflozin. Expunerea medie la canagliflozin a fost de 38 de săptămâni, 1832 pacienți au primit canagliflozină mai mult de 50 de săptămâni. Pacienții au primit canagliflozină într-o doză de 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) sau un medicament comparator (N = 3262) 1 dată pe zi. Vârsta medie a pacienților în populație era de 60 de ani, 5% dintre pacienți aveau vârsta de peste 75 de ani. Barbatii au reprezentat 58% din populatie, 73% dintre pacienti au apartinut caucazieni, 16% au fost asiatici, iar 4% au fost negri sau afro-americani. La momentul începerii studiilor clinice, toți pacienții au avut o medie de diabet zaharat de 11 ani, concentrația medie de HbA1c 8%, iar 33% dintre aceștia au prezentat complicații microvasculare datorate diabetului. Funcția renală la începutul studiilor clinice a fost normală sau ușoară (rata medie de filtrare glomerulară în rinichi pentru creatinina sanguină, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).

Tipul și frecvența reacțiilor adverse frecvente observate în acest grup de 8 studii clinice au fost în concordanță cu cele observate mai sus în studiile controlate cu placebo. În plus față de cele de mai sus, utilizarea de canagliflozină a fost, de asemenea, asociată cu astfel de reacții adverse, cum ar fi creșterea oboselii (1,7% pentru medicamentul comparator și 2,2 și 2% pentru canagliflozină 100 și respectiv 300 mg) și pierderea rezistenței sau a energiei astenie) (0,6% pentru medicamentul comparator și 0,7 și 1,1% pentru canagliflozină la o doză de 100 și, respectiv, 300 mg).

Incidența pancreatitei (acută sau cronică) a fost de 0,9; 2,7 și 0,9 la 1000 pacienți-ani de expunere pentru medicamentul comparator și canagliflozin 100 și respectiv 300 mg.

Reacțiile adverse asociate cu hipersensibilitatea (inclusiv eritem, erupție cutanată, prurit, urticarie și angioedem) au apărut la 3; 3,8 și 4,2% dintre pacienții care au primit medicamentul de comparație și kanagliflozin la o doză de 100 și, respectiv, 300 mg. La 5 pacienți, s-au observat cazuri severe de reacții de hipersensibilitate la utilizarea kanagliflozinei, incluzând 4 cazuri de urticarie și 1 caz de erupție cutanată difuză și urticarie, care au apărut în câteva ore după începerea tratamentului cu canagliflozină. Dintre acești pacienți, 2 persoane au întrerupt administrarea kanagliflozinei. La 1 pacient cu urticarie, a existat o recidivă după reluarea administrării de kanagliflozină.

Reacțiile adverse asociate cu fotosensibilitatea (inclusiv reacția de fotosensibilitate, fotodermită polimorfică și arsuri la soare) au apărut la 0,1; 0,2 și 0,2% dintre pacienții care au primit medicamentul de comparație și kanagliflozin la o doză de 100 și, respectiv, 300 mg.

Alte reacții adverse care au apărut mai frecvent cu kangagloflozină decât medicamentul de referință sunt enumerate mai jos.

Reacții adverse asociate cu o scădere a volumului de lichid intercelular

Canagliflozina determină diureza osmotică, ceea ce poate duce la scăderea volumului intravascular. În studiile clinice, tratamentul cu canagliflozină a fost asociat cu o creștere dependentă de doză a numărului de cazuri de reacții adverse asociate cu scăderea volumului de lichid extracelular (de exemplu, hipotensiune arterială, amețeală posturală, hipotensiune ortostatică, sincopă și deshidratare). Această creștere a fost observată la pacienții care au primit 300 mg de kanagliflozină. Cea mai mare creștere a incidenței reacțiilor adverse asociate cu scăderea volumului de lichid intercelular a fost asociată cu trei factori: utilizarea diureticelor brute, insuficiența renală moderată (EGFR de la 30 la 2) și vârsta de 75 ani și mai mari (vezi "Precauții"). Procentul de pacienți la care a fost observată cel puțin o reacție adversă asociată cu o scădere a volumului de lichid intercelular (grup de 8 studii clinice) a fost (medicament comparativ, inclusiv placebo, kanagliflozină 100 mg și kanagliflozină 300 mg):

- populația generală este de 1,5; 2,3 și 3,4%;

- pacienții cu vârsta de 75 ani și peste - 2,6; 4,9 și 8,7%;

- pacienții cu EGFR 2-2,5; 4,7 și 8,1%;

- pacienții tratați cu diuretice brute - 4,7; 3,2 și 8,8%.

Toți pacienții ar putea avea mai mult de unul dintre factorii de risc de mai sus.

Într-un grup de 9 studii clinice cu o medie de 85 săptămâni de tratament cu canagliflozină, proporția pacienților care au înregistrat o scădere a fost de 1,3; 1,5 și 2,1% pentru administrarea medicamentului de comparație și a canagliflozinei la o doză de 100 și, respectiv, 300 mg. În primele câteva săptămâni de tratament cu canagliflozină, a fost observat riscul maxim de cazuri de cădere.

Disfuncție renală

Utilizarea canagliflozinei a fost asociată cu o creștere dependentă de doză a nivelului creatininei serice și cu o scădere a nivelului de eGFR însoțitor. Numărul mediu de astfel de cazuri a fost mai mare la pacienții cu insuficiență renală moderată până la începerea studiilor clinice.

În cele patru studii clinice controlate cu placebo, la care pacienții au avut insuficiență normală sau ușoară a rinichilor înainte de testare, proporția pacienților care au prezentat cel puțin un caz de afectare semnificativă a funcției renale (EGFR 2 și 30% sub nivelul inițial) a fost de 2, 1; 2 și 4,1% în grupul placebo și la pacienții cărora li sa administrat canagliflozină în proporție de 100 și respectiv 300 mg. La sfârșitul cursului tratamentului, o deteriorare semnificativă a funcției renale a fost observată la 0,5; 0,7 și 1,4% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo, respectiv kanagliflozin 100 și respectiv 300 mg.

În studiile clinice care au inclus pacienți cu un grad moderat de disfuncție renală (EGFR inițial de la 30 la 2, valoarea inițială medie a EGFR este de 39 ml / min / 1,73 m 2), proporția pacienților care au prezentat cel puțin un caz de deteriorare semnificativă a funcției renale eGFR este cu 30% sub nivelul inițial), a fost de 6,9; 18 și 22,5% în grupul placebo și la pacienții care au primit 100 mg și respectiv 300 mg canagliflozină. La sfârșitul cursului tratamentului, o deteriorare semnificativă a funcției renale a fost observată la 4.6; 3,4 și 2,2% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo, respectiv kanagliflozin 100 și respectiv 300 mg. La pacienții cu insuficiență renală moderată (N = 1085) și cu un nivel inițial al eGFR de 30 până la 2 (valoare inițială a EGFR inițială de 48 ml / min / 1,73 m 2), numărul total de cazuri de afectare semnificativă a funcției renale a fost mai mic, o creștere a numărului de astfel de cazuri comparativ cu placebo.

Utilizarea canagliflozinei a fost asociată cu o creștere a incidenței reacțiilor adverse asociate cu afectarea funcției renale (de exemplu, o creștere a nivelului creatininei în sânge, o scădere a vitezei de filtrare glomerulară, o scădere a funcției renale și insuficiență renală), în special la pacienții cu insuficiență renală moderată.

În acest grup de studii, incidența reacțiilor adverse asociate cu funcția renală la pacienții cu insuficiență renală moderată a fost de 3,7; 8,9 și 9,3% în grupurile care au primit placebo, respectiv, kanagliflozin 100 și respectiv 300 mg. Terminarea tratamentului datorită reacțiilor adverse asociate cu afectarea funcției renale a fost necesară la 1; 1,2 și 1,6% din cazurile din grupurile respective (vezi "Precauții").

Infecții fungice ale organelor genitale

În patru studii controlate cu placebo, infecțiile fungice ale organelor genitale feminine (de exemplu, infecții fungice vulvovaginale, candidoză vulvo-vaginală și vulvovaginită) au apărut la punctul 3.2; 10,4 și 11,4% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo, respectiv kanagliflozin 100 și respectiv 300 mg. Pacienții cu antecedente de infecții fungice ale organelor genitale au fost mai sensibili la dezvoltarea acestor reacții adverse ca răspuns la utilizarea canagliflozinei. Pacienții care au dezvoltat o infecție fungică a organelor genitale ca răspuns la utilizarea canagliflozinei au avut mai multe șanse să recapete și să necesite tratament cu medicamente antifungice și antimicrobiene orale sau locale. 0% dintre femeile din grupul placebo și 0,7% din femeile care au primit canagliflozină au necesitat întreruperea tratamentului datorită infecțiilor fungice ale organelor genitale (vezi "Precauții").

În acest grup de patru studii clinice controlate cu placebo, infecțiile fungice ale organelor genitale masculine (de exemplu balanita candidoasă, balanopotită) au apărut la 0,6; 4,2 și 3,7% dintre bărbații cărora li sa administrat placebo, canagliflozin 100 și, respectiv, 300 mg. Infecțiile organelor genitale masculine au fost observate, de obicei, mai des la bărbații care nu au efectuat circumcizia și la bărbații cu balanită sau balanopoșită în istorie. Bărbații care au dezvoltat o infecție fungică a organelor genitale ca răspuns la utilizarea canagliflozinei au avut mai multe șanse de a avea infecții recurente (22% care au luat canagliflozină în comparație cu cei din grupul placebo) și au necesitat tratament cu medicamente antifungice și antimicrobiene orale sau locale decât pacienții care au primit medicamentul comparație.

La bărbați, procentul pacienților care au necesitat întreruperea tratamentului datorat infecțiilor fungice ale organelor genitale a fost 0% în grupul placebo și respectiv 0,5% în grupul de canagliflozină. O analiză combinată a 8 studii clinice controlate a evidențiat 0,3% din cazurile de fimoză la pacienții care nu au fost circumciși și care au primit canfliflozină și 0,2% din cazurile care necesită circumcizie pentru tratamentul fimozelor (vezi "Precauții").

În toate studiile clinice, hipoglicemia a fost definită ca orice eveniment legat de simptomele în care hipoglicemia biochimică este documentată (orice nivel de glucoză este ≤70 mg / dl). Hipoglicemia severă a fost definită ca un eveniment asociat cu hipoglicemia, atunci când pacientul avea nevoie de ajutorul unei alte persoane pentru a se recupera, datorită unei pierderi de conștiență sau a unui atac acut (indiferent dacă a existat un episod biochimic documentat de glucoză scăzută). În studiile clinice cu tratament individualizat, episoadele de hipoglicemie au apărut mai frecvent cu administrarea concomitentă de insulină sau sulfoniluree (vezi "Precauții"). Cazurile de hipoglicemie din studiile clinice controlate sunt prezentate mai jos. Primul număr este numărul de pacienți care au prezentat episoade de hipoglicemie; în paranteze - procent din numărul de participanți dintr-un anumit grup.

Monoterapia cu canagloflozină, cazuri totale: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin în asociere cu metformin (26 săptămâni), în toate cazurile: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozină în asociere cu metformin (26 săptămâni), cazuri severe: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin în asociere cu metformin (52 săptămâni), în toate cazurile: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozin în asociere cu metformin (52 săptămâni), cazuri severe: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin în asociere cu sulfoniluree (18 săptămâni), în toate cazurile: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin în asociere cu metformin și sulfoniluree (26 săptămâni), în toate cazurile: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin în asociere cu metformin și sulfoniluree (26 săptămâni), cazuri severe: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozină în asociere cu metformin și sulfoniluree (52 săptămâni), în toate cazurile: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin în asociere cu metformin și sulfoniluree (52 săptămâni), cazuri severe: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin în asociere cu metformin și pioglitazonă (26 săptămâni), în toate cazurile: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin în asociere cu insulină (18 săptămâni), în toate cazurile: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin în asociere cu insulină (18 săptămâni), cazuri severe: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

Prevalența fracturilor osoase a fost evaluată într-un grup de nouă studii clinice cu o durată medie de expunere de 85 gagloflozină. Incidența fracturilor osoase a fost de 1,1; 1,4 și 1,5 la 100 pacienți-ani de observație în grupurile de comparație, kanagliflozin 100 și respectiv 300 mg. Fracturile au fost observate cel mai devreme de 12 săptămâni după începerea tratamentului, mai asemănătoare cu leziunile minore (de exemplu, o cădere de la o înălțime care nu face o înălțime a persoanei) și au fost limitate la membrele superioare (vezi "Precauții").

Modificări ale parametrilor de laborator și rezultatele metodelor de cercetare vizuală

Creșterea potasiului seric. La pacienții cu insuficiență renală moderată (EGFR de la 45 la 2) care au participat la studii clinice (N = 723), o creștere a nivelului de potasiu al serului> 5,4 meq / l și cu 15% 3; 5 și 8,8% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo, respectiv kanagliflozin 100 și respectiv 300 mg. O creștere semnificativă a potasiului (≥6,5 mEq / L) a fost observată la 0,4% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo, nu a fost observată la pacienții cărora li sa administrat canagliflozină 100 mg și sa observat la 1,3% dintre pacienții cărora li sa administrat 300 mg canagliflozină.

Creșteri mai mari ale concentrațiilor plasmatice ale potasiului au fost observate mai frecvent la pacienții care au avut un nivel inițial de potasiu peste normal. Printre pacienții cu insuficiență renală moderată, aproximativ 84% au primit medicamente care afectează excreția de potasiu, cum ar fi diureticele care economisesc potasiul, inhibitorii ACE și blocanții receptorilor de angiotensină (vezi "Precauții").

Creșterea nivelurilor de magneziu seric. La scurt timp după începerea tratamentului cu canagliflozină (timp de 6 săptămâni), s-a observat o creștere dependentă de doză a concentrațiilor serice de magneziu, care a fost menținută în timpul tratamentului. Într-un grup de patru studii clinice controlate cu placebo, modificarea medie a nivelurilor de magneziu seric a fost de 8,1 și de 9,3% pentru grupurile care au primit canagliflozină la 100 și respectiv 300 mg, comparativ cu -0,6% pentru grupul placebo. La pacienții cu insuficiență renală moderată, concentrațiile plasmatice de magneziu au crescut cu 0,2; 9,2 și 14,8% în grupul placebo, grupul cu canagliflozină 100 și respectiv 300 mg.

Creșterea nivelului seric al fosfatului. Cu ajutorul canagliflozinei, sa observat o creștere dependentă de doză a nivelurilor serice ale fosfatului. Într-un grup de patru studii clinice controlate cu placebo, schimbările medii procentuale ale nivelurilor de fosfat seric au fost de 3,6% și 5,1% pentru grupurile care au primit canflufluină 100 și respectiv 300 mg, comparativ cu 1,5% pentru grupul placebo. La pacienții cu insuficiență renală moderată, nivelul mediu al fosfatului seric a crescut cu 1,2; 5 și 9,3% în grupul placebo, grupurile cu canagliflozină 100 și, respectiv, 300 mg.

Creșterea colesterolului LDL și a colesterolului non-HDL. Într-un grup de patru studii clinice controlate cu placebo, o creștere dependentă de doză a nivelului de LDL a fost observată la cangliflozină. Modificarea medie (variația procentuală) față de nivelul de bază al LDL față de placebo a fost de 4,4 mg / dl (4,5%) și 8,2 mg / dl (8%) cu canagliflozină 100 și, respectiv, 300 mg. Nivelul inițial mediu de LDL în toate grupurile a variat de la 104 la 110 mg / dl (vezi "Precauții").

A fost observată o creștere dependentă de doză a colesterolului non-HDL când sa utilizat kanagliflozin. Modificarea medie (procentuală) față de nivelul inițial al non-HDLP față de placebo a fost de 2,1 mg / dl (1,5%) și 5,1 mg / dl (3,6%) cu canagliflozină 100 și, respectiv, 300 mg. Nivelul inițial mediu de non-LPVP în toate grupurile a variat de la 140 la 147 mg / dl.

Nivel crescut de hemoglobină. Într-un grup de patru studii clinice controlate cu placebo, variația medie (variație procentuală) față de nivelul inițial al hemoglobinei a fost -0,18 g / dl (-1,1%) pentru grupul placebo și 0,47 g / dl (3,5% și 0,51 g / dl (3,8%) pentru grupurile care primesc 100 mg și respectiv 300 mg canagliflozină. Nivelul inițial mediu al hemoglobinei în toate grupurile a fost de aproximativ 14,1 g / dl. La sfârșitul tratamentului, 0,8; 4 și 2,7% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo, respectiv kanagliflozin 100 și respectiv 300 mg au avut un nivel de hemoglobină mai mare decât VGN.

Scăderea densității minerale osoase. Densitatea minerală a oaselor a fost măsurată la 714 pacienți vârstnici (vârsta medie de 64 de ani) în studiile clinice care utilizează absorbția de radiație cu două fotoni. Timp de 2 ani, pacienții repartizați aleatoriu în grupuri de canaglflozină 100 și 300 mg au avut o scădere a densității minerale osoase (după corectarea pentru placebo) a osului șold de 0,9 și respectiv 1,2% și a coloanei vertebrale lombare - 0,3 și 0,7 % respectiv. În plus, o scădere a densității minerale osoase (după corecția pentru placebo) a fost de 0,1% în gâtul femural pentru ambele doze de canagliflozină și 0,4% în antebrațul distal pentru pacienții repartizați aleatoriu la grupul de canagliflozină 300 mg. Schimbarea zonei antebrațului distal pentru pacienții repartizați aleatoriu la grupul de canagliflozină 100 mg a fost (după o corecție pentru placebo) de 0%.

interacțiune

Interacțiunile medicamentoase (date in vitro)

Canagliflozina nu a induce exprimarea izoenzimelor sistemului CYP450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 și CYP1A2) în cultura hepatocitelor umane. De asemenea, nu a inhibat izoenzimele citocromului P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP2E1) și a inhibat slab CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, în conformitate cu studii de laborator care utilizează microzomi hepatici umani. Studiile in vitro au arătat că kanagliflozina este un substrat al enzimelor UGT1A9 și UGT2B4, medicamente metabolice și purtători de medicamente ale P-gp și MRP2. Canagliflozina este un inhibitor slab al P-gp.

Canagliflozina este supusă la minimum metabolismului oxidativ. Astfel, efectul semnificativ clinic al altor medicamente asupra farmacocineticii canagliflozinei prin sistemul citocromului P450 este puțin probabil.

Efectul altor medicamente asupra canaglyflozinei

Datele clinice indică un risc scăzut de interacțiuni semnificative cu medicamentele concomitente.

Medicamente care induc enzimele familiei UDF-GT (UGT) și purtătorii de medicamente

Utilizarea simultană cu rifampicină - inductor neselectiv al unui număr de enzime din familia UGT și purtători de medicamente, inclusiv UGT1A9, UGT2B4, P-gp și MRP2, - a redus expunerea cangliflozinei. Reducerea expunerii canagliflozinei poate duce la scăderea eficacității sale. Dacă este necesar să se desemneze un inductor al enzimelor familiei UGT și al purtătorilor de medicamente (de exemplu, rifampicină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) simultan cu canagliflozină, este necesară controlarea concentrației de hemoglobină helicină hemoglobină HbA1c la pacienții cărora li se administrează canagliflozină într-o doză de 100 mg o dată pe zi și pentru a asigura posibilitatea creșterii dozei de canagliflozină la 300 mg o dată pe zi, dacă este necesară controlul glicemiei suplimentare.

Medicamente care inhibă enzimele din familia UDF-GT (UGT) și purtătorii de medicamente

Probenecid. Utilizarea combinată a canagliflozinei cu probenecid, un inhibitor neselectiv al mai multor enzime din familia UGT și a purtătorilor de medicamente, inclusiv UGTIA9 și MRP2, nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii canagloflozinei. Din moment ce kanagliflozin suferă glukuronirovaniyu două enzime diferite ale familiei UGT, iar glukuronirovanie este caracterizată prin activitate ridicată / afinitate scăzută, dezvoltarea efectelor semnificative clinic ale altor medicamente asupra farmacocineticii kanagliflozin prin glucuronirovaniya este improbabilă.

Ciclosporina. Interacțiunea farmacocinetică semnificativă clinic cu utilizarea simultană de canagliflozină și ciclosporină - un inhibitor al P-gp, CYP3A și a câtorva purtători de medicamente, inclusiv MRP2, - nu a fost respectat. Sa observat dezvoltarea unor valuri tranzitorii neexprimate, cu utilizarea simultană de kangagloflozină și ciclosporină. Nu se recomandă ajustarea dozei de canagliflozină. Nu sunt de așteptat interacțiuni semnificative cu alte inhibitori ai P-gp.

Mai jos sunt date sintetice privind efectul împărțirii medicamentelor asupra expunerii canagliflozinei (arată raportul dintre valorile medii geometrice ale ASC și Cmax cu numirea de medicamente concomitente și fără aceasta; fără efect = 1; Interval de încredere de 90%). Cu o singură dată de numire a medicamentelor concomitente, valorile pentru ASC sunt date. inf, cu multiple - pentru AUC 24. În următoarele cazuri, nu este necesară ajustarea dozei de cangliglozină.

Cu o utilizare combinată a ciclosporinei 400 mg o dată și a canagliflozinei 300 mg o dată pe zi timp de 8 zile, indicatorii ASC și Cmax canagliflozin a fost 1,23 (1,19-1,27) și respectiv 1,01 (0,91-1,11).

Atunci când se utilizează o combinație de o combinație de etinil estradiol 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg o dată și canagliflozină 200 mg o dată pe zi timp de 6 zile indicatori ASC și Cmax canagliflozin au fost 0,91 (0,88-0,94) și, respectiv, 0,92 (0,84-0,99).

În cazul utilizării în comun a hidroclorotiazidei 25 mg 1 dată pe zi timp de 35 de zile și a canagliflozin 300 mg 1 dată pe zi timp de 7 zile, indicatorii ASC și Cmax canagliflozina a fost 1,12 (1,08-1,17) și respectiv 1,15 (1,06-1,25).

Cu utilizarea combinată a metforminei 2000 mg o dată și a canagliflozinei 300 mg 1 dată pe zi timp de 8 zile, indicatorii ASC și Cmax canagliflozina a fost 1,1 (1,05-1,15) și respectiv 1,05 (0,96-1,16).

Cu utilizarea combinată de probenecid 500 mg de 2 ori pe zi timp de 3 zile și cu canagliflozină 300 mg 1 dată pe zi timp de 17 zile, indicatorii ASC și Cmax canagliflozina a fost 1,21 (1,16-1,25) și respectiv 1,13 (1-1,28).

Cu utilizarea combinată a rifampicinei 600 mg 1 dată pe zi timp de 8 zile și cu canagliflozină 300 mg o dată pe indicatorii ASC și Cmax canagliflozin a fost 0,49 (0,44-0,54) și 0,72 (0,61-0,84), respectiv.

Impactul canagliflozinei asupra altor medicamente

In studiile clinice kanagliflozin au avut nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii metforminei, contraceptivelor orale (etinilestradiol levonorgestrel), glibenclamida, simvastatina, paracetamol sau warfarină cu datele obținute in vivo și care indică o capacitate scăzută de a induce interacțiuni medicamentoase cu substraturi izoenzimelor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 și transportatorul cationic organic (OCT).

Digoxină. Canagliflozina a avut un efect redus asupra concentrațiilor plasmatice ale digoxinei. Pacienții care iau digoxină trebuie monitorizați corespunzător.

Mai jos sunt rezumate datele privind efectul utilizării în comun a kangagloflozinei asupra expunerii medicamentelor concomitente (raportul dintre valorile medii geometrice ale ASC și C este datmax cu numirea de medicamente concomitente și fără aceasta; fără efect = 1; Interval de încredere de 90%). Cu o singură dată de numire a medicamentelor concomitente, valorile pentru ASC sunt date. inf, cu multiple - pentru AUC 24, pentru paracetamol - pentru AUC 0-12. În următoarele cazuri, nu este necesară ajustarea dozei de medicamente concomitente.

Cu utilizarea combinată a digoxinei 0,5 mg 1 dată în prima zi, apoi 0,25 mg 1 dată pe zi timp de 6 zile și canagliflozină 300 mg 1 dată pe zi timp de 7 zile indicatori ASC și Cmax digoxina a fost 1,2 (1,12-1,28) și respectiv 1,36 (1,21-1,53).

Atunci când se utilizează o combinație de o combinație de etinil estradiol 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg o dată și canagliflozină 200 mg o dată pe zi timp de 6 zile ASC și Cmax etinil estradiol a fost 1,07 (0,99-1,15) și 1,22 (1,1-1,35) și levonorgestrel - 1,06 (1-1,13) și 1,22 (1,11-1, 35).

Cu utilizarea în comun a glibenclamidei de 1,25 mg o dată și canagliflozin 200 mg 1 dată pe zi timp de 6 zile, ASC și Cmax glibenclamida a fost 1,02 (0,98-1,07) și 0,93 (0,85-1,01); 3-cis-hidroxiglbenclamidă - 1,01 (0,96-1,07) și 0,99 (0,91-1,08) și 3-trans-hidroxiglbenclamidă - 1,03 (0,97-1,09) și 0,96 (0,88-1,04), respectiv.

Cu utilizarea combinată a hidroclorotiazidei 25 mg 1 dată pe zi timp de 35 de zile și canagliflozină 300 mg 1 dată pe zi timp de 7 zile ASC și Cmax hidroclorotiazida a fost 0,99 (0,95-1,04) și, respectiv, 0,94 (0,87-1,01).

Atunci când se utilizează combinat metformina 2000 mg și kanagliflozină 300 mg 1 dată pe zi timp de 8 zile, ASC și Cmax metforminul a fost 1,2 (1,08-1,34) și, respectiv, 1,06 (0,93-1,2).

Cu utilizarea combinată de paracetamol 1000 mg o dată și kanagliflozină 300 mg de 2 ori pe zi timp de 25 zile ASC și Cmax paracetamolul a fost de 1,06 (0,98-1,14) și 1 (0,92-1,09), respectiv.

Cu administrarea concomitentă a simvastatinei 40 mg o dată și a canagliflozinei 300 mg o dată pe zi timp de 7 zile ASC și Cmax simvastatina a fost 1,12 (0,94-1,33) și 1,09 (0,91-1,31), iar acidul simvastatinic a fost 1,18 (1,03-1,35) și 1,26 (1, 1-1,45).

Cu utilizarea combinată a warfarinei 30 mg o dată și a canagliflozinei 300 mg 1 dată pe zi timp de 12 zile ASC și Cmax (R) -warfarina a fost 1,01 (0,96-1,06) și 1,03 (0,94-1,13), (S) -warfarină-1,06 (1-1,12) și 1, 01 (0,9-1,13) și INR-1 (0,98-1,03) și respectiv 1,05 (0,99-1,12).

Inductori ai enzimelor din familia UDF-GT (UGT)

Rifampicină. Utilizarea combinată a canagliflozinei cu rifampicină, un inductor neselectiv al unui număr de enzime din familia UGT, inclusiv UGT1A9, UGT2B4, reduce ASC de canagliflozină cu 51%. O astfel de scădere a expunerii canagliflozinei poate reduce eficacitatea acestuia. Dacă este necesar, utilizarea conjugată a unor astfel de inductori UGT (de exemplu, rifampicină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) cu canagliflozină trebuie să ia în considerare creșterea dozei la 300 mg o dată pe zi dacă pacienții sunt toleranți la o doză de 100 mg o dată pe zi, au eGFR> 60 ml / min / 1,73 m 2 și necesită control glicemic suplimentar. La pacienții cu 45 până la 2 pacienți cu EGFR care primesc terapie inductor concomitent cu UGT și care necesită control glicemic suplimentar, trebuie luată în considerare o altă terapie antihiperglicemică.

Digoxină. La administrarea concomitentă de canagliflozină 300 mg și digoxină, sa observat o creștere a ASC și Cmax digoxina la 20 și, respectiv, 36%. Pacienții care iau canagliflozină împreună cu digoxina trebuie să fie sub control adecvat.

Test pozitiv pentru glucoza din urină. Controlul glicemic bazat pe monitorizarea nivelurilor de glucoză din urină nu este recomandat pacienților cărora li se administrează inhibitori de SGLT2, Inhibitorii SGLT2 cresc excreția glucozei de către rinichi și vor conduce la o reacție pozitivă la conținutul de glucoză în urină. Pentru controlul glicemic ar trebui utilizate metode alternative.

Distorsiunea rezultatelor testului cu 1,5-anhidroglucitol. Controlul glicemic, bazat pe monitorizarea nivelului de 1,5-anhidroglucitol, nu este recomandat, deoarece măsurarea 1,5-anhidroglucitolului este o metodă nesigură a controlului glicemic la pacienții care primesc SGLT2.

supradoză

Simptome: nu se cunosc cazuri de supradozaj kanagliflozina. Dozele unice de canagliflozină, ajungând la 1600 mg la persoanele sănătoase și 300 mg de două ori pe zi timp de 12 săptămâni la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, au fost, în general, bine tolerați.

Tratament: în caz de supradozaj, este necesară efectuarea măsurilor de susținere obișnuite, de exemplu, pentru a îndepărta o substanță neabsorbită din tractul gastro-intestinal, pentru a efectua observații clinice și un tratament de susținere, ținând cont de starea clinică a pacientului. Canagliflozinul nu a fost practic eliminat în timpul unei dializă de 4 ore. Nu este de așteptat ca canagliflozina să fie eliminată prin dializă peritoneală.

Calea de administrare

Precauții substanțe Kanagliflozin

General. Utilizarea canagliflozinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu a fost studiată, prin urmare utilizarea acesteia la această categorie de pacienți este contraindicată. Canagliflozina este contraindicată la cetoacidoza diabetică, la pacienții cu insuficiență renală cronică în stadiu terminal sau la pacienții dializați, deoarece un astfel de tratament nu va fi eficient în aceste cazuri clinice.

Carcinogenitatea și mutagenitatea. Datele preclinice nu demonstrează un risc specific pentru oameni, în funcție de rezultatele studiilor farmacologice privind siguranța, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și ontogeneză.

Fertilitatea. Efectul canagliflozinei asupra fertilității la om nu a fost studiat. Nu s-a observat efectul asupra fertilității pe parcursul cercetării la animale.

Hipoglicemia cu utilizare simultană cu alte medicamente hipoglicemice. Sa demonstrat că utilizarea canagliflozinei ca monoterapie sau supliment la medicamentele hipoglicemice (a căror utilizare nu este însoțită de dezvoltarea hipoglicemiei) a dus rar la apariția hipoglicemiei. Se știe că insulina și agenții hipoglicemici care sporesc secreția (de exemplu, derivații de sulfoniluree) determină dezvoltarea hipoglicemiei. Atunci când canagliflozina a fost utilizată ca adjuvant la terapia cu insulină sau prin creșterea secreției acesteia (de exemplu, derivații de sulfoniluree), frecvența hipoglicemiei a fost mai mare decât la placebo.

Astfel, pentru a reduce riscul de hipoglicemie, se recomandă reducerea dozei de insulină sau a agenților care cresc secreția acesteia.

Volumul intravascular scăzut. Canagliflozina are un efect diuretic prin creșterea excreției de glucoză de către rinichi, determinând diureza osmotică, ceea ce poate duce la scăderea volumului intravascular. În studiile clinice privind canagliflozina, o creștere a incidenței reacțiilor adverse asociate cu o scădere a volumului intravascular (de exemplu, amețeli posturale, hipotensiune ortostatică sau hipotensiune arterială) a fost mai frecvent observată în primele 3 luni cu 300 mg canagliflozină. Pacienții care pot fi mai susceptibili la reacții nedorite asociate cu o scădere a volumului intravascular includ pacienții care primesc diuretice brute, pacienți cu insuficiență renală de severitate moderată și pacienți cu vârsta ≥75 ani.

Pacienții trebuie să raporteze simptomele clinice ale reducerii volumului intravascular. Aceste reacții adverse au condus adesea la încetarea utilizării kanagliflozinei și, adesea, administrarea continuă de kanagliflozină a fost corectată prin schimbarea regimului de administrare a medicamentelor antihipertensive (inclusiv diuretice). La pacienții cu o scădere a volumului intravascular, trebuie asigurată ajustarea acestei afecțiuni înainte de începerea tratamentului cu canagliflozină.

În primele 6 săptămâni de tratament cu canagliflozină, au existat cazuri de scădere ușoară medie a ratei de filtrare glomerulară estimată datorită scăderii volumului intravascular. La pacienții predispuși la o scădere mai mare a volumului intravascular, așa cum sa indicat mai sus, a fost uneori o scădere mai semnificativă a ratei de filtrare glomerulară (> 30%), care ulterior a fost rezolvată și, ocazional, a necesitat întreruperea tratamentului cu canaglicflozină.

Infecții fungice ale organelor genitale. În studiile clinice, incidența candidozei vulvovaginale (inclusiv a vulvovaginitei și a infecțiilor fungice vulvovaginale) a fost mai mare la femeile care au primit canfliflozină în comparație cu grupul placebo. Pacienții cu candidoză vulvovaginală în istorie, care au primit terapie cu canagliflozină, aveau mai multe șanse de a dezvolta această infecție. Dintre pacienții tratați cu canagliflozină, 2,3% au prezentat mai mult de un episod de infecție. Cele mai multe rapoarte de candidoză vulvovaginală s-au referit la primele patru luni după începerea tratamentului cu canagliflozină. 0,7% dintre toți pacienții au întrerupt administrarea de kanagliflozină datorită candidozei vulvovaginale. Diagnosticul candidozei vulvovaginale, de regulă, a fost stabilit numai pe baza simptomelor. În studiile clinice, sa observat eficacitatea tratamentului antifungic local sau oral, prescris de un medic sau administrat singur, pe fundalul terapiei continue cu canagliflozină.

În studiile clinice, balanita candidoasă sau balanopostita au fost mai frecvente la pacienții tratați cu canagliflozină în doze de 100 și 300 mg, comparativ cu grupul placebo. Balanita sau balanoposthita s-au dezvoltat în principal la bărbații care nu au fost circumcisi și, mai des, la bărbați cu balanită sau balanoposthită în istorie. La 0,9% dintre pacienții tratați cu kangagloflozină, au fost observate mai mult de un episod de infecție. 0,5% dintre toți pacienții au întrerupt administrarea de kanagliflozină din cauza balanitei candido-le sau a balanopoistinei. În studiile clinice, în majoritatea cazurilor, infecția a fost tratată cu agenți antifungici locali prescris de un medic sau luați în monoterapie pe fundalul terapiei continue cu kanagliflozin. Au fost raportate cazuri rare de fimoză și, uneori, se face o circumcizie.

Fracturile oaselor. Într-un studiu al rezultatelor cardiovasculare la 4327 pacienți cu o boală cardiovasculară diagnosticată sau un risc cardiovascular crescut, incidența fracturilor osoase a fost de 16,3; 16,4 și 10,8 la 1000 pacienți-ani de utilizare a canagliflozinei în doze de 100 și 300 mg și, respectiv, de placebo. Un dezechilibru al incidenței fracturilor a apărut în primele 26 săptămâni de tratament.

În analiza cumulativă a altor studii ale canagliflozinei, în care au fost incluși aproximativ 5800 de pacienți cu diabet zaharat din populația generală, incidența fracturilor osoase a fost de 10,8; 12,0 și 14,1 la 1000 pacienți-ani de utilizare a canagliflozinei în doze de 100 și 300 mg, respectiv, cu placebo.

Pentru 104 săptămâni de tratament, kanagliflozin nu a afectat negativ DMO.

Impact asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme. Nu sa stabilit că canagliflozina poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie să fie conștienți de riscul de hipoglicemie în cazul canagliflozinei ca adjuvant al terapiei cu insulină sau medicamente care cresc secreția sa, riscul crescut de reacții nedorite asociate cu scăderea volumului intravascular (amețeli posturale) și deteriorarea gestionarea vehiculelor și a mecanismelor în dezvoltarea reacțiilor nedorite.

Hipotensiunea. Canagliflozina determină o scădere a volumului intravascular. După inițierea canagliflozinei, poate apărea hipotensiune arterială simptomatică, în special la pacienții cu insuficiență renală (eGFR 2, se recomandă monitorizarea mai frecventă a funcției renale).

Hiperkaliemia. Canagliflozina poate provoca hiperkaliemie. Pacienții cu disfuncție renală moderată, care iau medicamente care afectează excreția de potasiu, cum ar fi diureticele care economisesc potasiul sau medicamentele care afectează RAAS, prezintă un risc crescut de apariție a hiperkaliemiei (vezi "Efecte secundare"). Pacienții cu insuficiență renală și pacienții predispuși la hiperkalemie datorită utilizării medicamentelor sau din alte motive medicale necesită o monitorizare periodică a nivelului de potasiu din serul de sânge după începerea utilizării canagliflozinei.

Hipoglicemia cu utilizarea combinată a insulinei și a stimulanților secreției de insulină. Insulina și stimulanții secreției de insulină sunt cunoscuți ca provocând hipoglicemie. Canagliflozina poate crește riscul de hipoglicemie când este combinată cu insulină sau cu un secretagog al insulinei (vezi "Efecte secundare"). Prin urmare, pentru a minimiza riscul de hipoglicemie atunci când se utilizează împreună cu canagliflozină, poate fi necesar să se utilizeze doze mai mici de insulină sau insulină secretagogue.

Infecții fungice ale organelor genitale. Canagliflozina crește riscul apariției infecțiilor fungice ale organelor genitale. Pacienții cu antecedente de infecții fungice ale organelor genitale și bărbați care nu au fost circumcisi sunt cei mai expuși riscului (vezi "Efecte secundare"). Este necesar un control adecvat și un tratament adecvat.

Reacții de hipersensibilitate. În tratamentul cu canagloflozină au fost observate cazuri de reacții de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie generalizată), uneori severe; aceste reacții au apărut de obicei în câteva ore sau câteva zile după începerea tratamentului cu canagliflozină. În cazul reacțiilor de hipersensibilitate, este necesară întreruperea utilizării canagliflozinei, prescrierea tratamentului și controlul semnelor și simptomelor acestor reacții până la rezolvarea acestora (vezi "Efecte secundare").

Fracturile oaselor. La pacienții cărora li sa administrat canagliflozină, a existat o creștere a riscului de fractură osoasă care a avut loc la 12 săptămâni după începerea tratamentului. Înainte de începerea tratamentului, trebuie luați în considerare factorii care conduc la un risc crescut de fracturi (vezi "Efecte secundare").

LDL crescută. Atunci când se utilizează kanagliflozină, sa observat o creștere dependentă de doză a nivelurilor de LDL (vezi "Efecte secundare"). Monitorizarea și tratamentul adecvat sunt necesare după începerea administrării de kanagliflozin.