Agenți hipoglicemici orali

Hipoglicemie

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Medicamentele hipoglicemice sau antidiabetice sunt medicamente care scad glucoza din sânge și sunt utilizate pentru a trata diabetul zaharat.

Împreună cu insulina, care preparate sunt adecvate numai pentru utilizare parenterală, există un număr de compuși sintetici care au un efect hipoglicemic și sunt eficienți atunci când sunt administrați pe cale orală. Aceste medicamente au principala utilizare în diabetul zaharat de tip 2.

Agenții hipoglicemici orali (hipoglicemici) sunt clasificați în funcție de mecanismul principal al acțiunii hipoglicemice:

Medicamente care cresc secretia de insulina:

- derivați de sulfoniluree (glibenclamidă, glicidonă, gliclazidă, glimepiridă, glipizidă, clorpropamidă);

- meglitinide (nateglinidă, repaglinidă).

Medicamente, crescând în principal sensibilitatea țesuturilor periferice la insulină (sensibilizatoare):

- biguanide (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidindione (pioglitazonă, rosiglitazonă, cilglitazonă, englitazonă, troglitazonă).

Medicamente care interferează cu absorbția carbohidraților în intestine:

- alfa-glucozidază inhibitori (acarbose, miglitol).

Proprietățile hipoglicemice ale derivaților de sulfoniluree au fost descoperite întâmplător. Capacitatea compușilor din acest grup de a avea un efect hipoglicemic a fost descoperită în anii 1950, când a fost observată o scădere a glicemiei la pacienții care au primit preparate antibacteriene de sulfanilamidă pentru tratamentul bolilor infecțioase. În acest sens, s-a început cercetarea derivaților de sulfonamidă cu un efect hipoglicemic pronunțat și s-a efectuat sinteza primilor derivați de sulfoniluree, care ar putea fi utilizați pentru tratamentul diabetului zaharat. Primele astfel de medicamente au fost carbutamida (Germania, 1955) și tolbutamida (SUA, 1956). În același timp, acești derivați de sulfoniluree au început să fie aplicați în practica clinică. În anii 60-70 Secolul XX. S-au prezentat preparate de sulfoniluree din generația a II-a. Primul reprezentant al medicamentelor de sulfoniluree de a doua generație - glibenclamidă - a început să fie utilizat pentru tratamentul diabetului zaharat în 1969, în 1970 a început să utilizeze glibornurid, din 1972 - glipizid. Aproape simultan, au apărut gliclazide și glikvidon.

În 1997, repaglinida (un grup de meglitinide) a fost permisă pentru tratamentul diabetului zaharat.

Istoricul aplicării biguanidelor datează din Evul Mediu, când planta Galega officinalis (crin francez) a fost folosită pentru a trata diabetul. La începutul secolului al XIX-lea, alcaloidul galegin (izoamilenguanidina) a fost izolat din această plantă, dar în forma sa pură sa dovedit a fi foarte toxic. În 1918-1920 Au fost dezvoltate primele medicamente - derivate de guanidină - biguanide. Ulterior, datorită descoperirii insulinei, încercările de a trata diabetul zaharat cu biguanide au dispărut în fundal. Biguanidele (fenformin, buformin, metformin) au fost introduse în practica clinică numai în 1957-1958. după derivații de sulfoniluree din prima generație. Primul medicament din acest grup este fenformina (datorită unui efect secundar pronunțat - dezvoltarea acidozei lactice - a fost în afara utilizării). Buforminul, care are un efect hipoglicemic relativ slab și un pericol potențial de acidoză lactică, a fost de asemenea întrerupt. În prezent, din grupul de biguanide se utilizează numai metformină.

Tiazolidindionele (glitazone) au intrat, de asemenea, în practica clinică în 1997. Troglitazona a fost primul medicament aprobat pentru utilizare ca agent hipoglicemic, dar în 2000 utilizarea sa a fost interzisă datorită hepatotoxicității sale ridicate. Până în prezent, în acest grup sunt utilizate două medicamente - pioglitazonă și rosiglitazonă.

efect sulfoniluree asociate în principal cu stimularea celulelor beta ale pancreasului, însoțite de mobilizarea și eliberarea crescută a insulinei endogene. Principala condiție prealabilă pentru manifestarea efectului lor este prezența celulelor beta funcționale active în pancreas. Pe membrana celulelor beta, derivații de sulfoniluree se leagă la receptorii specifici asociați cu canalele de potasiu dependente de ATP. Gena receptorului sulfonilureic este clonată. S-a descoperit că receptorul sulfonilureic cu afinitate mare cu afinitate (SUR-1) este o proteină cu o greutate moleculară de 177 kDa. Spre deosebire de alți derivați de sulfoniluree, glimepirida se leagă de o altă proteină conjugată cu canale de potasiu dependente de ATP și are o greutate moleculară de 65 kDa (SUR-X). În plus, canalul K 6.2 conține subunitatea intramembranară Kir 6.2 (proteină cu o masă moleculară de 43 kDa), care este responsabilă pentru transportul ionilor de potasiu. Se crede că, ca rezultat al acestei interacțiuni, apare "închiderea" canalelor de potasiu ale celulelor beta. Creșterea concentrației de ioni de K în interiorul celulei contribuie la depolarizarea membranei, la deschiderea canalelor Ca2 + dependente de potențial și la creșterea conținutului intracelular al ionilor de calciu. Rezultatul este o eliberare a insulinei din celulele beta.

În cazul tratamentului pe termen lung cu derivați de sulfoniluree, efectul lor inițial de stimulare asupra secreției de insulină dispare. Se crede că acest lucru se datorează unei scăderi a numărului de receptori pe celulele beta. După o întrerupere a tratamentului, reacția celulelor beta la administrarea de medicamente în acest grup este restabilită.

Unele medicamente pentru sulfoniluree au, de asemenea, un efect extra-pancreatic. Efectele extrapancreatice nu au o semnificație clinică prea mare, acestea includ o creștere a sensibilității țesuturilor dependente de insulină față de insulina endogenă și o scădere a formării glucozei în ficat. Mecanismul de dezvoltare a acestor efecte se datorează faptului că aceste medicamente (în special glimepiridă) măresc numărul de receptori sensibili la insulină asupra celulelor țintă, îmbunătățesc interacțiunea insulin-receptor, restabilind transducția semnalului post-receptor.

În plus, există dovezi că derivații de sulfoniluree stimulează eliberarea somatostatinei și astfel inhibă secreția de glucagon.

I generație: tolbutamidă, carbutamidă, tolazamidă, acetohexamidă, clorpropamidă.

II generație: glibenclamidă, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazidă, glipizid.

III generație: glimepiridă.

În prezent, în Rusia, preparatele de sulfoniluree de generare I nu sunt practic utilizate.

Principala diferență între medicamentele de a doua generație și derivatele de sulfoniluree de primă generație este activitatea lor mai mare (de 50-100 de ori), ceea ce le permite să fie utilizate în doze mai mici și, prin urmare, reduce probabilitatea apariției efectelor secundare. Reprezentanții individuali ai derivaților de sulfoniluree hipoglicemici din prima și a doua generație diferă în funcție de activitate și tolerabilitate. Astfel, doza zilnică de medicamente din prima generație - tolbutamidă și clorpropamidă - 2 și, respectiv, 0,75 g; și preparate de generare II - glibenclamidă - 0,02 g; gliccidonă - 0,06-0,12 g. Preparatele din a doua generație sunt de obicei mai bine tolerate de către pacienți.

Medicamentele pentru sulfoniluree au o severitate și o durată de acțiune diferite, ceea ce determină alegerea medicamentelor pentru numire. Cel mai pronunțat efect hipoglicemic al tuturor derivaților de sulfoniluree are glibenclamidă. Acesta este utilizat ca referință pentru evaluarea efectului hipoglicemic al medicamentelor noi sintetizate. Efectul hipoglicemic puternic al glibenclamidei se datorează faptului că are cea mai mare afinitate pentru canalele de potasiu dependente de ATP ale celulelor beta pancreatice. În prezent, glibenclamida este produsă atât sub forma unei forme de dozare tradiționale, cât și sub forma unei forme micronizate - o formă specială de glibenclamidă, care oferă un profil farmacocinetic și farmacodinamic optim datorită absorbției rapide și complete (biodisponibilitatea de aproximativ 100%) și permițând utilizarea doze mai mici.

Gliclazida este al doilea agent de hipoglicemie cel mai frecvent prescris pe cale orală după glibenclamidă. În plus față de faptul că gliclazida are un efect hipoglicemic, îmbunătățește parametrii hematologici, proprietățile reologice ale sângelui și are un efect pozitiv asupra sistemului de hemostază și microcirculație; împiedică dezvoltarea microvasculitei, inclusiv. leziunea retinei; inhibă agregarea plachetară, crește semnificativ indicele de dezagregare relativ, crește heparina și activitatea fibrinolitică, crește toleranța la heparină și, de asemenea, prezintă proprietăți antioxidante.

Glikvidon este un medicament care poate fi prescris pacienților cu insuficiență renală moderată severă, deoarece numai 5% din metaboliți sunt eliminați prin rinichi, restul (95%) prin intestine.

Glipizid, având un efect pronunțat, este minim în ceea ce privește reacțiile hipoglicemice, deoarece nu se acumulează și nu are metaboliți activi.

Medicamentele antidiabetice orale sunt principalele medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (non-insulino-dependente) și sunt de obicei prescrise pacienților cu vârsta peste 35 de ani fără cetoacidoză, deficiențe nutriționale, complicații sau boli concomitente care necesită terapie imediată cu insulină.

Medicamentele cu sulfoniluree nu sunt recomandate pacienților care, cu dieta corectă, au o necesitate zilnică de insulină de peste 40 U. De asemenea, acestea nu sunt prescrise la pacienții cu forme severe de diabet zaharat (cu deficiență beta-celulară severă), cu antecedente de cetoză sau comă diabetică, cu hiperglicemie de peste 13,9 mmol / l (250 mg%) pe stomacul gol și glucozurie ridicată pe fundalul terapiei dieta.

Transferul la tratament cu pacienți cu sulfoniluree cu diabet zaharat care se află la terapia cu insulină este posibil dacă tulburările metabolismului carbohidraților sunt compensate la doze de insulină mai mici de 40 U / zi. Cu doze de insulină de până la 10 UI / zi, puteți trece imediat la tratamentul cu sulfoniluree.

Utilizarea prelungită a derivaților de sulfoniluree poate provoca dezvoltarea rezistenței, care poate fi depășită prin terapia combinată cu preparatele de insulină. In diabetul zaharat de tip 1, combinația preparatelor de insulină cu sulfonilureice este posibil pentru a reduce necesarul zilnic de insulină și îmbunătățește cursul bolii, inclusiv încetinirea progresiei retinopatiei, care într-o anumită măsură, este asociată cu sulfonilurei activitatea angioproteguoe (în special generația II). Cu toate acestea, există indicii ale posibilelor lor efecte aterogene.

În plus, derivații de sulfoniluree sunt combinați cu insulină (această combinație este considerată adecvată dacă starea pacientului nu se îmbunătățește cu numirea a mai mult de 100 UI de insulină pe zi), uneori sunt combinate cu biguanide și acarboză.

Când se utilizează sulfonamide medicamente hipoglicemice trebuie luat în considerare faptul că sulfonamidele antibacteriene, anticoagulante indirecte, fenilbutazonă, salicilați, etionamidă, tetracicline, cloramfenicol, ciclofosfamida inhibă metabolismul și crește eficiența (probabil hipoglicemie). Atunci când se combină derivați de sulfoniluree cu diuretice tiazidice (. Hidroclorotiazidă, etc.) și BCC (. Nifedipin, diltiazem, etc.), în doze mari se produce antagonism - tiazide inhibă efectul derivaților de sulfoniluree, datorită deschiderii canalelor de potasiu și CCL perturba fluxul de ioni de calciu în celulele beta ale pancreasului glanda.

Derivații de sulfoniluree măresc efectul și intoleranța la alcool, probabil datorită oxidării întârziate a acetaldehidei. Sunt posibile reacții asemănătoare antabusului.

Toate medicamentele de sulfonamidă hipoglicemică se recomandă a fi luate cu o oră înainte de mese, ceea ce contribuie la o scădere mai pronunțată a glicemiei postprandială (după masă). În cazul manifestărilor severe ale fenomenelor dispeptice, se recomandă aplicarea acestor medicamente după mese.

Reacții adverse derivatele sulfonilureice, în plus față de hipoglicemie sunt tulburări dispeptice (incluzând greață, vărsături, diaree), icter colestatic, creșterea în greutate, leucopenie reversibilă, trombocitopenie, agranulocitoză, anemie aplastică și hemolitică, reacții alergice (inclusiv mâncărime, eritem, dermatită).

Utilizarea sulfonilureicelor în timpul sarcinii nu este recomandată, deoarece cele mai multe dintre ele aparțin clasei C de către FDA (Food and Drug Administration, SUA), în schimb le sunt prescrise terapia cu insulină.

Pacienților vârstnici nu li se recomandă utilizarea medicamentelor cu durată lungă de acțiune (glibenclamidă) din cauza unui risc crescut de hipoglicemie. La această vârstă, este preferabil să se utilizeze derivați pe termen scurt - gliclazidă, glickidon.

meglitinide - Regulatori prandiali (repaglinidă, nateglinidă).

Repaglinida este un derivat al acidului benzoic. În ciuda diferenței în structura chimică a derivaților de sulfoniluree, blochează, de asemenea, canalele de potasiu dependente de ATP în membranele celulelor beta funcționale active ale aparatului insulă pancreatică, provoacă depolarizarea lor și deschiderea canalelor de calciu, ceea ce determină încorporarea insulinei. Răspunsul insulinotrop la administrarea de alimente se dezvoltă în 30 de minute după aplicare și este însoțit de o scădere a nivelului glucozei din sânge în timpul perioadei de masă (concentrația insulinei nu crește între mese). Ca și în cazul derivaților de sulfoniluree, principalul efect secundar este hipoglicemia. Cu prudență, repaglinida este prescrisă la pacienții cu insuficiență hepatică și / sau renală.

Nateglinida este un derivat al D-fenilalaninei. Spre deosebire de alți agenți hipoglicemianți pe cale orală, efectul nateglinidei asupra secreției de insulină este mai rapid, dar mai puțin persistent. Nateglinida este utilizată în principal pentru a reduce hiperglicemia postprandială la diabetul de tip 2.

biguanide, care au început să fie utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în anii 70 ai secolului XX, nu stimulează secreția de insulină de către celulele beta pancreatice. Acțiunea lor este determinată în principal de suprimarea gluconeogenezei în ficat (inclusiv glicogenoliza) și de creșterea utilizării glucozei de către țesuturile periferice. De asemenea, acestea inhibă inactivarea insulinei și îmbunătățesc legarea acesteia de receptorii de insulină (aceasta crește absorbția glucozei și metabolismul acesteia).

Biguanidele (spre deosebire de derivații de sulfoniluree) nu reduc nivelurile de glucoză din sânge la persoanele sănătoase și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 după o repaus peste noapte, dar limitează semnificativ creșterea după o masă fără a provoca hipoglicemie.

Biguanidele hipoglicemice - metformina și altele - sunt de asemenea utilizate pentru diabetul zaharat de tip 2. În plus față de acțiunea de scădere a zahărului, biguanidele cu utilizare pe termen lung au un efect pozitiv asupra metabolismului lipidic. Preparatele din acest grup inhibă lipogeneza (procesul prin care glucoză și alte substanțe sunt transformate în acizi grași în organism), activează lipoliza (procesul de descompunere a lipidelor, în special a trigliceridelor conținute în grăsimi, în acizii lor grași sub acțiunea enzimei lipază), reduce apetitul, pierdere în greutate. În unele cazuri, utilizarea acestora este însoțită de o scădere a conținutului de trigliceride, colesterol și LDL (determinat pe stomacul gol) în serul de sânge. În diabetul zaharat tip 2, tulburările metabolismului carbohidraților sunt combinate cu modificări pronunțate ale metabolismului lipidic. Deci, 85-90% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au o greutate corporală crescută. Prin urmare, cu o combinație de exces de greutate și diabet zaharat de tip 2, sunt prezentate medicamente care normalizează metabolismul lipidic.

Indicația pentru prescrierea de biguanide este diabetul zaharat de tip 2 (mai ales în cazurile care implică obezitate) cu ineficiența terapiei dieta, precum și cu ineficiența medicamentelor pentru sulfoniluree.

În absența insulinei, efectul biguanidelor nu apare.

Biguanidele pot fi utilizate în asociere cu insulina, în prezența rezistenței la acestea. Combinația acestor medicamente cu derivați de sulfonamidă este indicată în cazurile în care acestea din urmă nu asigură o corectare completă a tulburărilor metabolice. Biguanidele pot determina dezvoltarea acidozei lactice (acidoză lactică), care limitează utilizarea medicamentelor în acest grup.

Biguanide sunt contraindicate în prezența acidozei și înclinația acestora (provoca și amplifica acumularea lactatului) în condiții care implică hipoxie (incluzând insuficiența cardiacă și respiratorie, faza acută a infarctului miocardic, insuficiența cerebrovasculară acută, anemie), și altele.

Efectele secundare observate biguanide mai frecvent decât sulfonilureice (20% față de 4%), în primul rând această reacții adverse din tractul gastrointestinal :. Un gust metalic în gură, dispepsie etc. Spre deosebire de sulfonilureice, hipoglicemie atunci când se aplică biguanide (de exemplu metformin a) apare foarte rar.

Acidoza lactică, care apare uneori când se administrează metformin, este considerată o complicație gravă, astfel încât metforminul nu trebuie prescris pentru insuficiență renală și pentru condiții care predispun la afectarea funcției renale și / sau ficatului, insuficiența cardiacă și patologia pulmonară.

Biguanidele nu trebuie administrate concomitent cu cimetidina, deoarece acestea concurează reciproc în procesul de secreție tubulară în rinichi, ceea ce poate duce la cumularea de biguanide, în plus, cimetidina reduce biotransformarea biguanidelor în ficat.

Combinația de glibenclamidă (derivat de sulfoniluree de a doua generație) și metformină (biguanidă) combină optim proprietățile acestora, permițându-vă să atingeți efectul hipoglicemic dorit cu o doză mai mică de fiecare dintre medicamente și să reduceți riscul de efecte secundare.

Din 1997, a inclus practica clinică tiazolidindionelor (glitazone), Structura chimică a acestuia se bazează pe inelul tiazolidinic. Acest nou grup de agenți antidiabetici include pioglitazona și rosiglitazona. Medicamentele din acest grup cresc sensibilitatea țesuturilor țintă (mușchii, țesutul adipos, ficatul) la insulină, sinteza lipidică scăzută în celulele musculare și grase. Tiazolidindionele sunt agoniști selectivi ai receptorului PPARγ (receptor-gamma activat de proliferator de peroxizom). La om, acești receptori se găsesc în țesuturile țintă esențiale pentru acțiunea insulinei: în țesutul adipos, în mușchiul scheletic și în ficat. Receptorii nucleari PPARγ reglează transcripția genelor responsabile de insulină implicate în controlul producției, transportului și utilizării glucozei. În plus, genele sensibile la PPARγ sunt implicate în metabolismul acizilor grași.

Pentru ca tiazolidindionele să aibă efect, este necesară prezența insulinei. Aceste medicamente reduc rezistența la insulină a țesuturilor periferice și a ficatului, cresc consumul de glucoză dependentă de insulină și reduc eliberarea glucozei din ficat; reducerea concentrațiilor medii de trigliceride, creșterea concentrației de HDL și a colesterolului; prevenirea hiperglicemiei pe stomacul gol și după masă, precum și glicozilarea hemoglobinei.

Inhibitori ai alfa-glucosidazei (acarboză, miglitol) inhibă descompunerea poli- și oligozaharidelor, reducând formarea și absorbția glucozei în intestin și astfel împiedicând dezvoltarea hiperglicemiei postprandiale. Carbohidrații nemodificați luați cu alimente intră în secțiunile inferioare ale intestinelor mici și mari, în timp ce absorbția monozaharidelor este prelungită la 3-4 ore. Spre deosebire de agenții hipoglicemici sulfonamide, acestea nu cresc eliberarea de insulină și, prin urmare, nu produc hipoglicemie.

Un rol semnificativ în efectul pozitiv al acarbozei asupra metabolismului glucozei aparține peptidei-1 (GLP-1) asemănătoare glucagonului, care este sintetizat în intestin (spre deosebire de glucagonul sintetizat de celulele pancreatice) și eliberat în sânge ca răspuns la aportul alimentar.

Terapia cu acarboză pe termen lung sa dovedit a fi însoțită de o reducere semnificativă a riscului de apariție a complicațiilor cardiace de natură aterosclerotică. Inhibitorii alfa-glucozidazei sunt utilizați ca monoterapie sau în asociere cu alți agenți hipoglicemianți orali. Doza inițială este de 25-50 mg imediat înainte de masă sau în timpul mesei și poate fi ulterior crescută treptat (doza maximă zilnică de 600 mg).

Indicatii pentru numirea inhibitorilor de alfa-glucosidaza sunt diabetul zaharat de tip 2 cu ineficienta terapiei dieta (cursul care trebuie sa fie de cel putin 6 luni), precum si diabetul zaharat de tip 1 (ca parte a terapiei combinate).

Preparatele din acest grup pot provoca fenomene dispeptice cauzate de digestia și absorbția deteriorată a carbohidraților, care sunt metabolizați în colon pentru a forma acizi grași, dioxid de carbon și hidrogen. De aceea, numirea inhibitorilor de alfa-glucosidază necesită o aderență strictă la o dietă cu un conținut limitat de carbohidrați complexi, incluzând zaharoză.

Acarboza poate fi combinată cu alți agenți antidiabetici. Neomicina și Kolestiraminul măresc efectul acarbozei, crescând în același timp frecvența și severitatea efectelor secundare din tractul gastrointestinal. Atunci când sunt combinate cu antiacide, adsorbanți și enzime care îmbunătățesc procesul digestiv, eficacitatea acarbozei scade.

Astfel, grupul de agenți hipoglicemici include un număr de medicamente eficiente. Acestea au un mecanism diferit de acțiune, diferă în parametrii farmacocinetici și farmacodinamici. Cunoașterea acestor caracteristici permite medicului să facă cea mai individuală și corectă alegere a terapiei.

Ametov A.S. Reglarea secreției de insulină la normal și diabet zaharat de tip 2: rolul incretinilor // BC - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Efect dublu practic al inhibitorului acarboză-alfa-glucosidază // Farmateka.- 2004.- № 5, pp.39-43.

Basic and Clinical Pharmacology / Ed. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- p. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Rolul și locul vaccinului Avandia în prevenirea diabetului zaharat de tip 2 // BC 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 // BC - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablete pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 // BC - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Farmacologie clinică de Goodman și Gilman / sub total. Ed. AG Gilman, ed. J. Hardman și L. Limberd. Trans. din engleză.- M.: Praktika, 2006.- p. 1305-1310.

Mashkovsky MD Medicamente: în 2 t. - 14 ed. - M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- P. 17-25.

Mashkovsky MD Drogurile secolului XX.- 1998.- p. 72, 73.

Mikhailov I.B. Manualul medicului privind farmacologia clinică: un ghid pentru medici - SPb.: Foliant, 2001.- p. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformina este singura biguanidă cu o gamă largă de acțiuni recomandate de IDF ca medicament din primul rând de alegere // BC - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Farmacoterapia rațională a bolilor sistemului endocrin și a metabolismului: mâini. pentru practicieni / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova și altele; sub total Ed. II Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- p. 40-59.- (Farmacoterapie rațională: Ser. Un ghid pentru practicieni; V. 12).

Registrul medicamentelor din Rusia Radar Patient / Ed. GL Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- pp. 72-76.

Farmacologie cu formularea: Un manual pentru școlile și colegiile medicale și farmaceutice / Ed. VM Vinogradov, ediția a 4-a, Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- p. 693-697.

Ghidul federal pentru utilizarea medicamentelor (sistemul de formulare) / Ed. AG Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- p. 360-365.

Kharkevich D.A. Farmacologie: manual. ed., pererab. și mai mult..- M.: Geotar-Med, 2002.- p. 433-443.

Grupa farmacologică - Sintetice hipoglicemice și alte mijloace

Subgrupurile preparate sunt excluse. permite

descriere

Medicamentele hipoglicemice sau antidiabetice sunt medicamente care scad glucoza din sânge și sunt utilizate pentru a trata diabetul zaharat.

Agenții hipoglicemici orali (hipoglicemici) pot fi clasificați după cum urmează:

- derivați de sulfoniluree (glibenclamidă, glicidonă, gliclazidă, glimepiridă, glipizidă, clorpropamidă);

- meglitinide (nateglinidă, repaglinidă);

- biguanide (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidindione (pioglitazonă, rosiglitazonă, cilglitazonă, englitazonă, troglitazonă);

- inhibitori ai alfa-glucozidazei (acarboză, miglitol);

Proprietățile hipoglicemice ale derivaților de sulfoniluree au fost descoperite întâmplător. Capacitatea compușilor din acest grup de a avea un efect hipoglicemic a fost descoperită în anii 50, când a fost observată o scădere a glicemiei la pacienții care au primit preparate antibacteriene de sulfanilamidă pentru tratamentul bolilor infecțioase. În această privință, a început să se caute derivate de sulfonamidă cu un efect hipoglicemic pronunțat în anii 1950. S-a realizat sinteza primilor derivați de sulfoniluree, care ar putea fi folosiți pentru tratamentul diabetului. Primele astfel de medicamente au fost carbutamida (Germania, 1955) și tolbutamida (SUA, 1956). La începutul anilor '50. acești derivați de sulfoniluree au început să fie aplicați în practica clinică. În anii 60-70 S-au prezentat preparate de sulfoniluree din generația a II-a. Primul reprezentant al medicamentelor de sulfoniluree de a doua generație - glibenclamidă - a început să fie utilizat pentru tratamentul diabetului zaharat în 1969, în 1970 a început să utilizeze glibornurid, din 1972 - glipizid. Aproape simultan, au apărut gliclazide și glikvidon.

În 1997, repaglinida (un grup de meglitinide) a fost permisă pentru tratamentul diabetului zaharat.

Istoricul aplicării biguanidelor datează din Evul Mediu, când planta Galega officinalis (crin francez) a fost folosită pentru a trata diabetul. La începutul secolului al XIX-lea, alcaloidul galegin (izoamilenguanidina) a fost izolat din această plantă, dar în forma sa pură sa dovedit a fi foarte toxic. În 1918-1920 Au fost dezvoltate primele medicamente - derivate de guanidină - biguanide. Ulterior, datorită descoperirii insulinei, încercările de a trata diabetul zaharat cu biguanide au dispărut în fundal. Biguanidele (fenformin, buformin, metformin) au fost introduse în practica clinică numai în 1957-1958. după derivați de sulfoniluree din prima generație. Primul medicament din acest grup este fenformina (datorită unui efect secundar pronunțat - dezvoltarea acidozei lactice - a fost în afara utilizării). Buforminul, care are un efect hipoglicemic relativ slab și un pericol potențial de acidoză lactică, a fost de asemenea întrerupt. În prezent, din grupul de biguanide se utilizează numai metformină.

Tiazolidindionele (glitazone) au intrat în practica clinică în 1997. Troglitazona a fost primul medicament aprobat pentru utilizare ca agent hipoglicemic, dar utilizarea sa a fost interzisă în 2000 datorită hepatotoxicității sale ridicate. Până în prezent, în acest grup sunt utilizate două medicamente - pioglitazonă și rosiglitazonă.

În plus, există dovezi că sulfonilurei de primă stimulează eliberarea somatostatinei și astfel inhibă secreția de glucagon.

I generație: tolbutamidă, carbutamidă, tolazamidă, acetohexamidă, clorpropamidă.

II generație: glibenclamidă, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazidă, glipizid.

III generație: glimepiridă.

În prezent, în Rusia, preparatele de sulfoniluree de generare I nu sunt practic utilizate.

Diferența principală dintre cea de-a doua generație de medicamente din derivații de sulfoniluree de prima generație este cea mai mare activitate (50-100 ori), care le permite să fie utilizate în doze mai mici și, prin urmare, reduce probabilitatea efectelor secundare. Reprezentanții individuali ai derivaților de sulfoniluree hipoglicemici din prima și a doua generație diferă în funcție de activitate și tolerabilitate. Astfel, doza zilnică de medicamente din prima generație - tolbutamidă și clorpropamidă - 2 și, respectiv, 0,75 g și medicamente din a doua generație - glibenclamidă - 0,02 g; gliccidonă - 0,06-0,12 g. Preparatele din a doua generație sunt de obicei mai bine tolerate de către pacienți.

Glipizid, având un efect pronunțat, este minim în ceea ce privește reacțiile hipoglicemice, deoarece nu se acumulează și nu are metaboliți activi.

Derivații de sulfoniluree măresc efectul și intoleranța la alcool, probabil datorită oxidării întârziate a acetaldehidei. Sunt posibile reacții asemănătoare antabusului.

Utilizarea sulfonilureicelor în timpul sarcinii nu este recomandată, deoarece cele mai multe dintre ele aparțin clasei C în cadrul FDA (Food and Drug Administration), în loc să fie prescrise terapia cu insulină.

meglitinide - Regulatori prandiali (repaglinidă, nateglinidă).

biguanide, care au început să fie utilizate pentru a trata diabetul de tip 2 în anii '70, nu stimulează secreția de insulină de către celulele beta pancreatice. Acțiunea lor este determinată în principal de suprimarea gluconeogenezei în ficat (inclusiv glicogenoliza) și de creșterea utilizării glucozei de către țesuturile periferice. De asemenea, acestea inhibă inactivarea insulinei și îmbunătățesc legarea acesteia de receptorii de insulină (aceasta crește absorbția glucozei și metabolismul acesteia).

În absența insulinei, efectul biguanidelor nu apare.

Din 1997, a inclus și practica clinică tiazolidindionelor (glitazone), Structura chimică a acestuia se bazează pe inelul tiazolidinic. Acest nou grup de agenți antidiabetici include pioglitazona și rosiglitazona. Medicamentele din acest grup cresc sensibilitatea țesuturilor țintă (mușchii, țesutul adipos, ficatul) la insulină, sinteza lipidică scăzută în celulele musculare și grase. Tiazolidindionele sunt agoniști selectivi ai receptorului PPARγ (receptor-gamma activat de proliferator de peroxizom). La om, acești receptori se găsesc în țesuturile țintă esențiale pentru acțiunea insulinei: în țesutul adipos, în mușchiul scheletic și în ficat. Receptorii nucleari PPARγ reglează transcripția genelor responsabile de insulină implicate în controlul producției, transportului și utilizării glucozei. În plus, genele sensibile la PPARγ sunt implicate în metabolismul acizilor grași.

În prezent, a apărut o clasă fundamentală nouă de agenți hipoglicemici - incrementale mimetice. Incretinii sunt hormoni care sunt secretați de anumite tipuri de celule intestinale mici ca răspuns la aportul alimentar și stimulează secreția de insulină. Au fost identificați doi hormoni - o polipeptidă asemănătoare cu glucagonul (GLP-1) și o polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză (HIP).

Pentru mimeticele incretinice se includ două grupe de medicamente:

- substanțele care mimează acțiunea GLP-1 sunt analogi ai GLP-1 (liraglutidă, exenatidă, lixisenatidă);

- substanțe care prelungesc acțiunea GLP-1 endogenă datorită blocării dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) - enzima care distruge inhibitorii GLP-1 - DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin).

Medicamente hipoglicemice orale: lista, principiul acțiunii lor

Tratamentul diabetului de tip 1 și de tip 2 prezintă diferențe semnificative. În diabetul de tip 2, funcția de sinteză a insulinei este reținută, dar se produce într-o cantitate redusă. În același timp, celulele țesutului devin mai puțin sensibile la hormon. Corectarea acestor încălcări a gestionat cu succes medicamente hipoglicemice orale.

Tipuri de medicamente hipoglicemice orale

Medicamentele hipoglicemice sunt produse foarte mult, ele diferă prin originea lor și prin formula chimică. Există astfel de grupuri de agenți hipoglicemiani orali:

derivați de sulfoniluree;
glinide;
biguanide;
tiazolidindione;
inhibitori de a-glucozidază;
incretinele.

În plus, a fost recent sintetizat un nou grup de medicamente care scad glucoza - aceștia sunt derivați ai inhibitorilor cotransporter de sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2).

Derivați de biguanid

În prezent, este utilizat doar unul din biguanidele. metformin. De fapt, acest medicament nu afectează sinteza insulinei și, prin urmare, va fi absolut ineficient dacă insulina nu este sintetizată deloc. Medicamentul își realizează efectul terapeutic printr-o creștere a utilizării glucozei, îmbunătățirea transportului prin membranele celulare, precum și o scădere a glicemiei.

În plus, medicamentul are un efect anorectic, deoarece poate fi utilizat în tratamentul obezității sub supravegherea unui medic. Apropo, unele "pastile miracol" pentru pierderea in greutate contin aceasta substanta, in timp ce un producator fara scrupule ar putea sa nu o specifica in compozitie. Utilizarea unor astfel de medicamente poate fi foarte periculoasă pentru sănătate. Metformina este un medicament antidiabetic care este prescris de un medic, ținând cont de indicații și contraindicații.

Contraindicații privind utilizarea biguanidelor:

Diabet de tip 1;
cetoacidoză;
Insuficiență renală;
Insuficiență cardiacă;
Afectarea funcției hepatice;
Insuficiență respiratorie datorată bolii pulmonare;
Vârsta avansată.

Dacă o femeie care ia metformină rămâne gravidă, ea trebuie să înceteze să mai utilizeze acest medicament. Utilizarea metforminei va fi posibilă numai după întreruperea alăptării.

Derivați de sulfonil uree

Foarte des, în tratamentul diabetului de tip 2, recurge la utilizarea derivaților de sulfoniluree. Există trei generații de medicamente pentru sulfoniluree:

Prima generație: tolbutamidă, tolazamidă, clorpropamidă.
A doua generație: glibenclamidă, glizoxepid, glikvidon, glipizid.
A treia generație: glimepiridă.

Pregătirile primei generații și-au pierdut efectiv relevanța și, prin urmare, acum nu sunt practic utilizate. Preparatele din a doua și a treia generație sunt de câteva zeci de ori mai active decât preparatele primei generații. În plus, probabilitatea de efecte secundare atunci când se utilizează medicamente mai moderne de sulfoniluree este mult mai mică. Primul medicament din a doua generație a fost glibenclamidă, care este utilizată cu succes acum.

Medicamentele cu sulfoniluree au grade diferite de severitate a efectului și a duratei acțiunii. Dintre acestea, glibenclamida are cel mai pronunțat efect hipoglicemic. Poate că acesta este cel mai popular dintre medicamentele de sulfoniluree. Al doilea este cel mai frecvent gliclazida. Acest medicament nu are doar un efect hipoglicemic, ci are și un efect pozitiv asupra proprietăților reologice ale sângelui, precum și a microcirculației.

Derivații de sulfoniluree stimulează secreția de insulină și eliberarea acesteia din celulele beta, precum și restabilește sensibilitatea acestor celule la glicemie.

Caracteristici de utilizare:

Nu este eficient cu pierderea semnificativă a celulelor beta ale pancreasului la un pacient;
La unii pacienți, din motive necunoscute, nu are un efect antidiabetic;
Eficace doar cu dieta;
Trebuie să fie luată cu o jumătate de oră înainte de mese.

Principalele contraindicații pentru utilizarea medicamentelor pentru sulfoniluree sunt diabetul zaharat tip 1, starea de cetoacidoză, sarcina și alăptarea, intervenții chirurgicale grave.

Inhibitori ai alfa-glucosidazei

Acest grup este reprezentat de droguri acarboză și miglitol. Reduce absorbția în intestine a majorității carbohidraților (maltoză, zaharoză, amidon). Ca urmare, avertizarea asupra dezvoltării hiperglicemiei. Utilizarea inhibitorilor de alfa-glucosidază poate provoca tot felul de fenomene dispeptice (flatulență, diaree) datorită încălcării proceselor de digestie, precum și absorbției carbohidraților. Pentru a evita efectele adverse din partea tractului digestiv, tratamentul începe cu doze mici, crescând treptat. Pilula trebuie luată cu alimente. În plus, este important să urmați o dietă și să limitați consumul de carbohidrați complexi.

În cazul simptomelor dispeptice nu se poate recurge la utilizarea de preparate enzimatice, antiacide, sorbenți. Acest lucru, desigur, îmbunătățește digestia, elimină flatulența și diareea, dar eficacitatea inhibitorului alfa-glucosidazei va scădea considerabil.

Acarboza este singurul agent oral care poate fi utilizat în tratamentul complex al diabetului insulin dependent. În plus, conform studiilor moderne, tratamentul cu acarboză este însoțit de o scădere a progresiei aterosclerozei vasculare și o scădere a riscului de apariție a complicațiilor cardiace în stabilirea aterosclerozei.

Contraindicații privind utilizarea inhibitorilor de alfa-glucozidază:

Boala intestinului inflamator;
Ciroza hepatică;
Ulcerații intestinale;
Stricturile intestinale;
Insuficiență renală cronică;
Sarcina și alăptarea.

Derivații de tiazolidindionă (glitazone)

Reprezentanți ai acestui grup de pastile pioglitazon (aktos), rosiglitazon (avandia), piglag. Acțiunea acestui grup de medicamente se datorează sensibilității crescute a țesuturilor țintă la acțiunea insulinei, sporind astfel utilizarea glucozei. Glitazonele nu afectează sinteza insulinei de celulele beta. Efectul hipoglicemic al tiazolidindionelor începe să apară după o lună și poate dura până la trei luni pentru a obține efectul complet.

Potrivit datelor de cercetare, glitazonele îmbunătățesc metabolismul lipidelor, precum și reduc nivelul anumitor factori care joacă un rol în leziunile vasculare aterosclerotice. Studiile pe scară largă se desfășoară în mod activ pentru a determina dacă glitazonele pot fi utilizate ca mijloc de prevenire a diabetului de tip 2 și de reducere a incidenței complicațiilor cardiovasculare.

Cu toate acestea, tiazolidindionele au un efect secundar: o creștere a greutății corporale și un anumit risc de insuficiență cardiacă.

Se recomandă utilizarea tiazolidindionelor împreună cu biguanide, preparate cu sulfoniluree, insulină.

Derivați de glinidă

Reprezentanți ai acestui grup sunt Repaglinidă (Novonorm) și nateglinida (starlix). Acestea sunt medicamente cu acțiune scurtă care stimulează secreția de insulină, ceea ce vă permite să mențineți nivelul de glucoză sub control după mese. În hiperglicemia severă pe stomacul gol, glinidele sunt ineficiente.

Efectul insulinotropic se dezvoltă destul de repede când se administrează glinida. Astfel, producția de insulină se produce la douăzeci de minute după administrarea pastilelor Novonorm și la cinci până la șapte minute după administrarea Starlix.

Printre efectele secundare - creșterea în greutate, precum și reducerea eficacității medicamentului cu utilizare prelungită.

Contraindicațiile includ următoarele condiții:

Diabet zaharat dependent de insulină;
Insuficiență hepatică renală;
Sarcina și alăptarea.

incretinele

Aceasta este o nouă clasă de medicamente hipoglicemice, care includ derivați ai inhibitorilor de dipeptidil peptidază-4 (DPP-4) și derivați de agoniști ai peptidei-1 asemănătoare glucogonului (GLP-1). Incretinii sunt acei hormoni care sunt eliberați din intestine atunci când mănâncă. Ele stimulează secreția de insulină, iar rolul principal în acest proces este jucat de peptidele insulinotropice (HIP) și glucogon-like (GLP-1) dependente de glucoză. Acest lucru se întâmplă într-un corp sănătos. Și la un pacient cu diabet zaharat de tip 2, secreția incretinilor scade, iar secreția de insulină scade în consecință.

Inhibitorii de dipeptidil peptidază-4 (DPP-4) sunt în esență activatorii GLP-1 și HIP. Sub influența inhibitorilor DPP-4, durata acțiunii incretinelor este crescută. Un reprezentant al inhibitorilor de dipeptidil peptidază-4 este sitagliptinul, produs sub denumirea comercială Januvia.

Janow stimulează secreția de insulină și, de asemenea, suprimă secreția hormonului glucagon. Acest lucru se întâmplă numai în condițiile hiperglicemiei. În cazul unei concentrații normale de glucoză, mecanismele de mai sus nu sunt incluse, aceasta ajută la evitarea hipoglicemiei, care se întâmplă în tratamentul altor medicamente hipoglicemice. A produs Januvia sub formă de pilule.

Dar, derivații agoniștilor GLP-1 (Victose, Lixumium) sunt produși sub formă de soluții pentru administrare subcutanată, care, desigur, este mai puțin convenabilă decât utilizarea comprimatelor.

Derivați ai inhibitorilor SGLT2

Derivații de inhibitor de tip 2 al cotransporterului de glucoză sodică (SGLT2) sunt cel mai nou grup de medicamente hipoglicemice. Reprezentanții ei dapagliflozin și kanagliflozin au fost aprobate de FDA în 2012 și 2013, respectiv. Mecanismul de acțiune al acestor tablete se bazează pe inhibarea activității SGLT2 (cotransporter de sodiu-glucoză tip 2).

SGLT2 este principala proteină de transport implicată în reabsorbția (reabsorbția) de glucoză din rinichi în sânge. Inhibitorii de medicamente SGLT2 reduc concentrația de glucoză în sânge prin reducerea reabsorbției renale. Adică medicamentele stimulează eliberarea de glucoză în urină.

Efecte concomitente în utilizarea inhibitorilor SGLT2 sunt scăderea tensiunii arteriale, precum și greutatea corporală. Printre efectele secundare ale medicamentelor se pot dezvolta hipoglicemie, infecții urinare.

Dapagliflozina și kanagliflozina sunt contraindicate în diabetul insulino-dependent, cetoacidoza, insuficiența renală, sarcina.

Este important! Același medicament afectează oamenii în mod diferit. Uneori nu este posibil să se obțină efectul dorit pe fundalul terapiei cu un singur medicament. În astfel de cazuri, recurge la un tratament combinat cu mai mulți agenți hipoglicemiani orali. O astfel de schemă terapeutică vă permite să lucrați pe diferite părți ale bolii, să creșteți secreția de insulină, precum și să reduceți rezistența la insulină din țesuturi.

Valery Grigorov, recenzent medical

7,579 vizualizări totale, 3 vizualizări astăzi