Celulele stem se găsesc în pancreas

• Hipoglicemie

Până în prezent, sa crezut că celulele progenitoare pancreatice nu există și majoritatea cercetătorilor și-au abandonat căutarea. Cu toate acestea, în ianuarie 2008, rezultatele lucrării au fost publicate în revista Cell, în care sa arătat în mod clar că țesutul pancreatic conține celule stem capabile să se diferențieze în celule beta care produc insulină. Studiul a fost efectuat pe șoareci și, dacă rezultatele sale sunt confirmate pentru oameni, tipul celular descris poate deveni un instrument indispensabil pentru tratamentul diabetului.

"Una dintre cele mai interesante caracteristici ale acestor celule stem adulte este că acestea sunt aproape indistinguizabile de celule stem precursoare pancreatice embrionare", spune Harry Heimberg de la Vrije Universiteit (Belgia, Bruxelles). Nu am gasit diferente semnificative de la celulele embrionare, prin examinarea lor morfologie si modelul de expresie genica. În cultură, se comportă exact în același mod ca și celulele care dau naștere unor elemente producătoare de insulină în embriogeneză ".

Insulina este necesară pentru ca celulele să poată absorbi zahărul dizolvat în sânge - sursa primară de energie a corpului. La pacienții care suferă de anumite forme de diabet, datorită incapacității celulelor beta de a produce suficientă insulină, nivelul glicemiei crește.

Studiile anterioare nu au prezentat precursori de țesut în pancreas după naștere. Se credea că celulele beta în sine sunt oarecum capabile să se divizeze, astfel alimentând populația. "Majoritatea au încetat să le caute, deoarece există foarte puțini dintre ei și sunt foarte slab activi".

În lucrarea sa, Heimberg și colegii săi au efectuat următoarea operație pe pancreasul unui șoarece: au excizat o parte a canalului care elimină enzimele din organ, ceea ce a dus la o creștere a numărului de celule beta de aproximativ două ori într-o săptămână. Producția de insulină a crescut, de asemenea, indicând activitatea funcțională a celulelor beta noi. Heimberg consideră că procesul de regenerare este stimulat de răspunsul inflamator care apare după o leziune.

Ulterior, sa demonstrat că diferențierea celulelor beta noi depinde de gena neurogeninei-3 (Neurogenin 3 (Ngn3)), care joacă un rol-cheie în dezvoltarea pancreasului în embriogeneză.

Rămâne de văzut în ce măsură pot fi extrapolate date noi pacienților care suferă de diabet. Deși este posibilă tratarea diabetului cu celule stem numai în viitorul foarte îndepărtat, cercetările ulterioare pot fi formulate pe baza rezultatelor acestei lucrări: este necesar să se determine dacă este posibilă izolarea precursorilor celulelor beta din pancreasul uman și menținerea acestora în culturi vitro, pentru a transplanta apoi pacienții; și determinați cu ce factori de creștere vă puteți activa propriile celule stem pancreatice.

Celulele pancreatice ale celulelor stem - primele succese

Cercetatorii care lucreaza sub conducerea Dr. Hans Clevers de la Institutul Nabrecht, Olanda, au descoperit celule stem stem izolate si crescute in cultura tridimensionala care se pot diferentia in doua tipuri de celule care formeaza pancreasul.

Potrivit dr. Klevers, această realizare a fost posibilă prin metoda activării mecanismelor de semnalizare mediate de moleculele de semnal din clasa Wnt și proteina Lgr5, dezvoltată de grupul său. Aceste mecanisme, de obicei inactive în pancreasul adult, sunt necesare pentru formarea de celule stem adulte capabile de creștere și divizare rapidă.

Abordarea propusă permite, prin schimbarea condițiilor de cultură, direcționarea diferențierii celulelor stem în două direcții și obținerea unor cantități mari de celule beta producătoare de insulină și de celule ductale pancreatice. Autorii chiar au reușit să crească mici fragmente de țesut, numite organele pancreatice.

Klevers constată că lucrarea este încă într-o fază incipientă și sunt necesare experimente suplimentare pentru a aplica abordarea culturii celulelor umane. În același timp, rezultatele obținute sunt foarte promițătoare.

Până în prezent, posibilitățile de tratare a bolilor pancreatice sunt foarte limitate, incluzând o lipsă de material donator și o probabilitate mare de respingere a organului transplantat. Prin urmare, dacă este reușit, activitatea autorilor poate deschide noi orizonturi pentru terapia bolilor acestui organ vital.

Evgenia Ryabtseva
Portalul "Tineretul Etern" http://vechnayamolodost.ru privind materialele Organizației Europene de Biologie Moleculară (EMBO):
Celulele stem pancreatice izolate de la șoareci.

Citiți articole pe subiecte:

Citiți și:

Celulele stem embrionare - un remediu pentru bătrânețe (3)

Caracteristica cea mai promitatoare a celulelor stem embrionare este capacitatea lor de a da nastere unor celule progenitoare capabile de diferentiere in celule specializate adecvate pentru utilizarea in terapia celulara.

Născut într-o cămașă? Dă-i un plasture pentru inimă!

Membrana amniotică - membrana embrionară, care uneori aderă la corpul copiilor "născuți într-o cămașă", sa dovedit a fi o altă sursă de celule stem etice, universale și accesibile.

Acum va fi posibil să se producă produse celulare certificate în Rusia

Corespondentul Gazeta.Ru a vizitat deschiderea unui nou complex de laborator pentru producția de produse celulare și furnizarea de servicii în domeniul medicinei regenerative și al geneticii medicale.

Celulele stem din oase tubulare ajută la infarctul miocardic

Experimentele efectuate pe șoareci au arătat că introducerea celulelor tubulare osoase în zona infarctului miocardic este mai eficientă decât introducerea celulelor stem cardiace.

Noi perspective ale celulelor stem pluripotente induse

Celulele endoteliale vasculare obținute de la iPSC deschid noi posibilități în tratamentul aterosclerozei, insuficienței renale și pulmonare și a altor boli.

Muschii răniți, bolnavi și vechi vor restabili Pax7

Înțelegerea modului în care funcționează proteina Pax7 va ajuta celulele satelit să fie cât mai active posibil. Acest lucru poate duce la o revoluție în tratamentul distrofiei musculare și, eventual, va permite menținerea forței musculare la bătrânețe.

Presa electronică înregistrată la 12.03.2009

Certificat de înregistrare Numărul El FS 77-35618

Capacitatea de a restabili pancreasul cu celule stem din măduva osoasă a fost dovedită

Cercetătorii de la Institutul Maxine Dunitz de Neurochirurgie din Sidars-Sinai au descoperit că gena de creștere a vaselor de sânge crește capacitatea de a restabili pancreasul cu celule stem din măduva osoasă la șoareci de laborator cu diabet zaharat dependent de insulină.

Constatarile, publicate in revista PLoS ONE, reprezinta o noua perspectiva asupra mecanismelor implicate in regenerarea celulelor producatoare de insulina si sa furnizeze dovezi ca maduva osoasa a pacientului diabetic poate deveni mai tarziu un tratament pentru diabet.

Oamenii de stiinta au inceput cercetarea utilizarii celulelor stem din maduva osoasa pentru a regenera pancreasul in urma cu 10 ani. Studii recente care examinează un număr de gene asociate cu pancreasul și modul de administrare a acestora, utilizând un transplant de organ sau o injecție în sânge, au arătat că tratamentul cu celule stem din măduva osoasă poate vindeca sau îmbunătăți starea pacienților diabetici, ceea ce a fost confirmat în timpul experimentelor. pe șoareci experimentali. Dar sa știut puțin despre modul în care celulele stem afectează celulele beta, adică celulele pancreatice care produc insulină și nu a fost complet înțeles cum să contribuie la actualizarea continuă a celulelor beta și la restabilirea producției de insulină.

Cand cercetatorii de la Cedars-Sinai au modificat celulele stem din maduva osoasa, asigurand expresia unei gene specifice (factorul de crestere a endoteliului vascular sau VEGF), restaurarea pancreasului a fost restaurata, iar pancreasul la soareci a reusit sa produca noi celule beta. Celulele stem modificate cu VEGF au promovat dezvoltarea vaselor de sânge necesare și au susținut activarea genelor asociate producției de insulină. Celulele stem din măduva osoasă modificate cu altă genă, PDX1, au jucat un rol important în dezvoltarea și întreținerea celulelor beta, ceea ce a asigurat o recuperare temporară dar instabilă a celulelor beta.

"Studiul nostru este primul care demonstrează că VEGF promovează revascularizarea și restaurarea pancreasului după ce este deteriorat. Acest lucru demonstreaza beneficiile clinice potentiale ale utilizarii celulelor stem din maduva osoasa modificate pentru a exprima aceasta gena pentru tratamentul diabetului insulino-dependent ", a spus John S. Yiwu, profesor si vicepresedinte al departamentului de neurochirurgie la Cedars-Sinai, Sr. autorul unui articol publicat în jurnal.

Diabetul a fost inversat la 5 din 9 șoareci care au primit injecții de celule modificate cu VEGF, niveluri aproape normale ale zahărului din sânge au fost menținute pe tot restul perioadei de studiu de 6 săptămâni. Ceilalți 4 șoareci au supraviețuit și au câștigat în greutate, sugerând că tratamentul a dat rezultate pozitive, chiar dacă nu a asigurat o reversare completă a bolii. Studiile de laborator au confirmat ulterior că celulele modificate genetic au supraviețuit și au crescut în pancreas, susținând dezvoltarea unui sistem de vase de sânge și celule beta.

Disclaimer: Redactorii de la MedNovelty.ru nu intenționează să ofere cititorilor sfaturi sau recomandări de natură medicală. Rețineți că numai un medic poate să formuleze o opinie profesională și să dea sfaturi de specialitate cu privire la tratamentul bolii dumneavoastră. Conținutul materialelor editoriale se bazează cel mai adesea pe cercetare, rezultatele sau produsele finale ale cărora nu pot fi aprobate de autoritățile de reglementare din cauza incompletenței. Site-ul poate conține materiale 12+, 16+, 18+

Anunțuri titlu

Se pare că riscul de apariție a bolilor de inimă și a diabetului de tip 2 în bufnițe este mai mare decât în ​​lacrimi.

Rezultatele noului studiu sunt publicate în Journal of Clinical Endocrinology. Metabolism.

Alimentele bogate în grăsimi și carbohidrați influențează în mod deosebit sistemul de recompense din creier.

Focurile de obezitate, însoțite de obezitate și supraalimentare, sunt remarcate în întreaga lume.

În 1999, oamenii de știință au descris pentru prima dată trei cazuri de copii care suferă de deficiență de hormon de creștere. Surprinzător, studiile au arătat că nivelurile hormonului de creștere au fost mai mari decât cele ale populației generale.

Pacienții interni vor fi prezentați cu o tehnologie celulară unică pentru tratarea diabetului, permițându-i să înceteze să utilizeze fotografii normale de insulină.

Cercetătorii de la King's College din Londra și Universitatea Lund din Suedia au fost în măsură să explice de ce medicamentele pentru diabet zaharat care lucrează în modelele animale nu sunt atât de reușite în studiile la om.

Fotografiile Instagram sunt publicate zilnic de către utilizatorii instagram. Ambii își demonstrează gustul deosebit, forțând prietenii să înghită saliva din aspectul de vafe delicioase sau picioare de pui și se luptă în stilul inteligent de macaroane colorate stralucitoare.

Oamenii de stiinta de la Cleveland Clinic si Scoala de Medicina de la Universitatea din New York a constatat ca obezitatea scurteaza viata cu 47% mai mult decat fumatul.

Cei mai mulți oameni în grabă dimineața doar uita pentru a deschide perdele.

Un nou studiu a arătat că șobolanii cu sindrom metabolic hrăniți cu alimente bogate în zahăr și colesterol și suplimentar cu extract de porumb albastru au prezentat o îmbunătățire semnificativă a presiunii sistolice, a nivelurilor crescute de colesterol bun (lipoproteine ​​cu densitate mare) și trigliceride.

Termenul de "obezitate sănătoasă" a apărut în ultimii 15 ani, și numai recent oamenii de știință au devenit interesați de existența sa.

Un adevăr imutabil este familiar pentru mulți: suntem ceea ce mâncăm. Bineînțeles, nu vom deveni legume rădăcinoase portocalii când vom mânca morcovi. Se înțelege că consumul de morcovi ne va afecta dezvoltarea în mod diferit decât consumul de bomboane de vată.

Gluttonia duce la probleme de sănătate, iar aceste probleme pot chiar să reducă speranța de viață. Este vorba despre obezitate, diabet și boli de inimă.

Beneficiile cerealelor sunt cunoscute de mult timp. Studiile anterioare au arătat efectul lor pozitiv asupra nivelului de colesterol și a zahărului din sânge, reducând astfel riscul bolilor de inimă. De asemenea, boabele integrale au crescut senzația de sațietate, ajutând la lupta cu kilogramele în plus.

Alimentele definesc totul. Există un proverb: suntem ceea ce mâncăm. Oamenii de știință susțin că somnul nostru depinde și de ceea ce mâncăm.

Angajații Institutului Norvegian au demonstrat capacitatea de conectare pentru a naviga în spațiu cu testosteron. Sa dovedit că bărbații o fac mult mai bine decât femeile. Motivul pentru aceasta este fundalul hormonal al sexelor.

Experții de la Universitatea din Colorado sunt convinși că personajele populare de desene animate cu aspectul lor contribuie la dezvoltarea obezității.

În ultimii 40 de ani, fructoza carbohidrată simplă, derivată din fructe și legume, a fost adăugată doar dietei americane. Datorită adăugării de sirop de porumb cu conținut ridicat de fructoză la multe băuturi răcoritoare și produse de patiserie, fructoza reprezintă aproximativ 10% din aportul caloric american.

Cercetătorii de la Fundația pentru Cercetare Medicală din Oklahoma au identificat cu precizie celula care declanșează procesul de cicatrizare în țesutul adipos. Rezultatele oferă o mai bună înțelegere a procesului biologic care însoțește obezitatea și poate duce la diabet.

Pancreatice Stem Cells

șarlatani și escroci ca Zakharov, oferă tratamentul diabetului cu celule stem. de mult timp sa stabilit că introducerea celulelor stem provoacă foarte des cancerul!

în mass-media discută despre cauzele morții artistilor celebri.
recent, mass-media a publicat informații despre faptul că Mikhail Zadornov și Dmitri Hvorostovsky ar putea avea o boală fatală din același motiv. ar fi arătat că artiștii ar fi putut să recurgă la un fel de "injectări de tineri" constând în celule stem. Această concluzie a fost atinsă de experți care au observat că, cu puțin înainte de moarte, stelele de mai sus au început să pară mai tânără decât anii lor. În 2011, o asistentă clinică privată a dat un interviu în care a afirmat că știe că Alexander Abdulov a recurs la acest tip de tratament. Mai mult decât atât, văzând dinamica pozitivă, și-a adus prietenii la instituție, în special, Oleg Yankovsky. astfel încât poate zadornov și Khvorostovsky, de asemenea, recurs la "injecții de tineret"?

Potrivit publicației "argumente și fapte", următoarea modalitate de întinerire miraculoasă poate fi urmărită și în moartea altor vedete de cinema și pop: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina și Friske. Demisia bruscă a artiștilor este explicată după cum urmează: toți s-ar putea implica în tratamentul celulelor stem embrionare, care, potrivit cercetărilor, în unele cazuri conduc la efectul opus. Potrivit unui articol din revista științifică "celule stem și medicină translaționistă", acest tip de întinerire provoacă uneori rău ireparabil organismului uman.

Cu toate acestea, este imposibil să se afirme că tratamentul cu celule stem a provocat moartea animalelor de companie populare, deoarece nu există dovezi incontestabile despre acest fapt. dar există indicii indirecte că acesta este exact cazul, spune autorul unei publicații populare. "În unele cazuri, aceste celule împiedică dezvoltarea cancerului, în altele contribuie la: celulele stem mezenchimale se pot degenera într-o așa numită celulă stem canceroasă, ceea ce dă naștere tumorii. în plus, este, de obicei, cel mai malign și tenace.

Ultima proprietate este una dintre cele mai importante pentru celulele stem. si in aceasta sunt foarte asemanatoare cu celulele canceroase ", spune un articol intitulat" Celulele canceroase, celulele stem canceroase si celulele stem mezenchimale: efectul lor asupra dezvoltarii cancerului ". Se susține că un număr de stele care au profitat de "injectarea tinerilor" au evitat moartea. Sophia Rotaru și Lion Leschenko sunt date ca exemplu. acest lucru arata: este aproape imposibil sa ghici daca terapia cu celule stem este potrivita pentru o anumita persoana. acest lucru, după cum este raportat de presă, este similar cu "jocul de degetari".

SUBSTITUIREA B-CELELOR DIN GANDUL PANCRUS ÎN MELITOZELE DIABETE Text al unui articol științific în specialitatea Medicină și Sănătate

Rezumat al unui articol științific despre medicină și sănătate publică, autorul unei lucrări științifice este S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonti.

Pacienții cu diabet zaharat (DM) suferă o distrugere sau deficiență a celulelor B pancreatice și înlocuirea acestora cu celule producătoare de insulină funcțional este singura modalitate posibilă de a vindeca această boală. În ciuda eficacității antiglicemice de succes și a riscului redus de complicații secundare, transplantul de celule insulita pancreatice sau pancreasul însuși la om este complicat de necesitatea menținerii imunosupresiei pe tot parcursul vieții, precum și de reducerea numărului de donatori de organe. În acest articol, am prezentat o prezentare generală a abordărilor actuale care vizează găsirea de surse nelimitate adecvate pentru transplantarea celulelor producătoare de insulină sensibile la glucoză. În special, discutăm aspectele complexe ale mecanismelor de proliferare a celulelor b și / sau neogenezei lor in vivo, dificultățile în utilizarea insulelor pancreatice xenogene, precum și progresele actuale în domeniul diferențierii celulelor stem polipotetice embrionare și induse (cea mai promițătoare și sursă semnificativă de celule p).

Subiecte conexe din cercetarea medicală și de sănătate, autorul lucrării științifice - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piedmonti,

Transplantul β-celular la diabet zaharat

Pacienții cu diabet zaharat suferă fie din cauza distrugerii celulelor pancreatice, fie prin deteriorarea progresivă a funcției lor. Astfel, transplantul unei populații in-celule intacte nu este posibil. Este clar că există o posibilitate de creștere a imunosupresiei și mai mult Este o sursă nelimitată pentru celule secretoare de insulină sensibile la glucoză. In vivo, în particular, aspectele complexe ale proliferării in-celule și / sau neogenezei in vivo și sursele cele mai promițătoare și relevante ale celulelor in-celule.

Textul lucrării științifice pe tema "Înlocuirea celulelor β ale pancreasului în diabet zaharat"

Diabetul zaharat. 2013 (3): 11-20

Înlocuirea celulelor p pancreatice în diabetul zaharat

1.2Pellegrini S., "Sordi V.," Piedmonti L.

Institutul de Cercetare Diabet, Spitalul San Raffaele, Milano, Italia

2 Insubria University, Varese, Italia

Pacienții cu diabet zaharat (DM) suferă o distrugere sau deficiență a celulelor B pancreatice și înlocuirea acestora cu celule producătoare de insulină funcțional este singura modalitate posibilă de a vindeca această boală. În ciuda eficacității antiglicemice de succes și a riscului redus de complicații secundare, transplantul de celule insulita pancreatice sau pancreasul însuși la om este complicat de necesitatea menținerii imunosupresiei pe tot parcursul vieții, precum și de reducerea numărului de donatori de organe. În acest articol, am prezentat o prezentare generală a abordărilor actuale care vizează găsirea de surse nelimitate adecvate pentru transplantarea celulelor producătoare de insulină sensibile la glucoză. În special, discutăm aspectele complexe ale mecanismelor de proliferare a celulelor b și / sau neogenezei lor in vivo, dificultățile în utilizarea insulelor pancreatice xenogene, precum și progresele actuale în domeniul diferențierii celulelor stem polipotetice embrionare și induse (cea mai promițătoare și sursă semnificativă de celule p).

Cuvinte cheie: diabet; celule B pancreatice; proliferare; celule stem

transplantul de celule v în diabetul zaharat

1,2Pellegrini S., "Sordi V.", Piemonti L.

Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italia

Pacienții cu diabet zaharat suferă fie din cauza distrugerii celulelor pancreatice, fie prin deteriorarea progresivă a funcției lor. Astfel, transplantul unei populații in-celule intacte nu este posibil. Este clar că există o posibilitate de creștere a imunosupresiei și mai mult Este o sursă nelimitată pentru celule secretoare de insulină sensibile la glucoză. In vivo, în particular, aspectele complexe ale proliferării in-celule și / sau neogenezei in vivo și sursele cele mai promițătoare și relevante ale celulelor in-celule.

Cuvinte cheie: diabet mellirus, celule pancreatice, proliferare; celule stem

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), în 2012, aproximativ 347 de milioane de persoane din întreaga lume au suferit de diabet zaharat (DM). Conform previziunilor, acest număr va crește la 552 milioane până în 2030 [1]. Acest număr include pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și diabet zaharat de tip 2 (diabet zaharat de tip 1, diabet zaharat de tip 2), care are o pondere de 10% și 90% din numărul total de pacienți cu diabet zaharat [2]. T1DM și T2DM se caracterizează prin deficiență de insulină, care determină hiperglicemie, care la rândul său poate duce la probleme grave de sănătate, inclusiv cetoacidoză, insuficiență renală, boli cardiovasculare, neuropatie și orbire. T1DM este o boală cronică în care celulele B pancreatice producătoare de insulină sunt distruse ca urmare a proceselor autoimune. De obicei, această boală apare la persoanele cu vârsta sub 30 de ani. Pe de altă parte, T2D este cauzată de

în special prin prezența rezistenței la insulină, iar în cele mai multe cazuri este însoțită de obezitate și are loc la vârste înaintate. Principalele metode de tratare a hiperglicemiei la pacienții care suferă de diabet zaharat de tip 1 și la unii pacienți care suferă de diabet zaharat de tip 2 sunt administrarea de insulină exogenă și monitorizarea regulată a nivelurilor de glucoză din sânge. Cu toate acestea, în ciuda capacității de a salva viața pacientului, terapia cu insulină nu permite reluarea reglementării fiziologice normale a nivelurilor de glucoză din sânge și elimină riscul unor stări hipoglicemice periculoase și complicații pe termen lung [3]. În ultimii ani, datorită utilizării noilor tehnologii, s-au înregistrat progrese în dezvoltarea de terapii, cum ar fi insulina cu eliberare lentă sau pompele de insulină (pompe), care a îmbunătățit în mod semnificativ controlul glicemiei și a calității vieții la pacienții cu diabet. Cu toate acestea, aceste metode nu permit

Este recomandabil să se vindece această boală [4]. Singura modalitate posibilă de a vindeca diabetul este de a crea o sursă nouă de celule B care să poată efectua două funcții cheie: evaluarea nivelului zahărului din sânge și secreția de insulină dependentă de glucoză.

Înlocuirea unor celule cu alte celule

Celulele alogene ale unui adult

În prezent, singura modalitate posibilă de a vindeca pacienții cu diabet zaharat de tip 1 este de a transplanta insulele pancreatice sau pancreatice. Transplantarea unui întreg organ pancreatic este o modalitate foarte eficientă de a realiza și de a menține controlul fiziologic pe termen lung al nivelurilor de glucoză din sânge. Cu toate acestea, datorită diverselor riscuri asociate cu efectuarea unei intervenții chirurgicale, această metodă este rar utilizată pentru a trata diabetul [5]. Spre deosebire de acestea, transplantul de insule pancreatice necesită o intervenție chirurgicală minimă invazivă, deoarece este efectuată ca parte a intervenției percutanate sub controlul razei X și constă în administrarea medicamentului care conține insulă la ficatul destinatarului prin vena portalului [6]. Un transplant funcțional la un pacient cu diabet zaharat de tip 1 elimină episoadele hipoglicemice, corectează nivelul hemoglobinei glicate (HbA1c), reduce sau elimină complet riscul complicațiilor secundare asociate cu această boală și, în cazurile cele mai optime, permite obținerea independenței insulinei [7]. Rezultatele și siguranța procedurii de transplantare a celulelor din insulele pancreatice sunt în mod constant îmbunătățite. Conform datelor prezentate în Registrul de transplant al insulelor de colaborare (CITR) [7], indicatorul de independență a insulinei în termeni de

3 ani după transplant se îmbunătățește în mod constant. În primele etape (1999-2002) a fost de 27%, apoi la etapa de mijloc (2003-2006) - 37%, iar în ultimii ani (2007-2010) - 44%. În plus, cinci centre independente (Edmonton, Minnesota, Geneva, Milano și Lille) au raportat realizarea indicatorilor de independență a insulinei la 5 ani după operație, depășind 50% [8], care practic corespunde rezultatelor transplantului pancreasului total conform Registrului Internațional de Transplant al Pancreasului. În prezent, într-un număr de țări, printre care Canada, Regatul Unit, Suedia și țările scandinave, Elveția și Australia, transplantul celulelor insulare pancreatice este complet transferat din categoria tehnologiilor studiate în practica clinică. Totuși, procedura de transplantare a celulelor pancreatice este în prezent

Diabetul zaharat. 2013 (3): 11-20

Leziunile nu pot fi considerate o intervenție standard datorită două probleme principale: nevoia de imunosupresie de-a lungul vieții (însoțită de un număr de reacții adverse nedorite) și lipsa capacității de a colecta pancreasul de la donatori cu activitate cardiacă conservată și moarte cerebrală confirmată. Acestea din urmă sunt singura sursă posibilă de celule insulare pancreatice umane adecvate pentru utilizare clinică. Din aceste motive, transplantul de celule insulare pancreatice se efectuează numai la acei pacienți care suferă de diabet, în care, în ciuda terapiei cu insulină controlată atent, există instabilitate metabolică inexplicabilă, complicată de episoadele recurente de hipoglicemie [9]. În astfel de cazuri, există o nevoie specială de a dezvolta noi strategii pentru a rezolva problema restaurării funcției endocrine a pancreasului la pacienții care suferă de diabet. În acest articol de revizuire, multe dintre abordările medicale studiate intens în prezent vor fi discutate, în special, proliferarea / regenerarea celulelor B, xenotransplantul și diferențierea celulelor stem embrionare sau polipotene (figura 1).

Autotransplantul de celule la adulți (proliferarea celulară sau transdiferențiarea in vivo / ex vivo)

Spre deosebire de sânge, piele sau intestine, ale căror țesuturi se caracterizează printr-o rată relativ ridicată de schimbare a celulelor, celulele B ale insulelor pancreatice sunt o populație de celule inactive, în timp ce la șoarecii de un an rata de proliferare a acestor celule este de 0,1-0,3% 10]. Cu toate acestea, studii recente au arătat, de asemenea, că masa b-celulară este sub controlul dinamic, iar masa celulară reală determină relația dintre replicare și apoptoză [11, 12]. La om, expansiunea naturală a grupului de celule B survine în perioada neonatală, treptat dispărând în copilărie [13]; La adulți, se poate produce o replicare crescută a celulelor B în anumite condiții fiziologice și patologice, cum ar fi sarcina [14] sau cu dezvoltarea rezistenței la insulină cauzată de obezitate [15]. Astfel, la pacienții cu diabet zaharat, puteți utiliza medicamente speciale pentru a crește numărul de celule B în ex vivo în scopul transplantului și puteți, de asemenea, să stimulați proliferarea celulară endogenă in vivo pentru a crește cantitatea de celule B. De fapt, la pacienții care suferă de T1DM, regenerarea celulelor B a fost observată atât la momentul diagnosticului [16], cât și la câțiva ani după detectarea bolii [17, 18]. Mai mult, Y. Dor și colab. într-un studiu cu linii celulare de urmărire la șoareci, a fost observată o creștere semnificativă a indicelui mitotic al celulelor b după o ușoară traumă a pancreasului prin

Diabetul zaharat. 2013 (3): 11-20

Înlocuirea celulelor p cu non-în celule

Pancreatice Stem Cells

Înlocuirea în celule a celulelor

Ductal sau a-celule

Insulele (umane sau xenogene)

Celulele B adecvate pentru transplant

Celulele stem embrionare

Creșterea numărului de celule (in vivo / ex vivo)

Inductate celule stem potent

celulele p # celulele a # Celule ale canalelor Despre celulele stem p.zh. Celulele embrionare celule iPS Figura. 1. Abordări experimentale în tratamentul dibetului de zahăr, care vizează creșterea numărului de celule p în corpul pacientului.

70% dintr-un organ [19] sau ablația selectivă genetică a celulelor B [20]. Transfecția diferitelor molecule implicate în reglarea ciclului celular, cum ar fi cdks și ciclinii în insulele pancreatice ale rozătoarelor și ale oamenilor în condiții ex vivo, conduce la o creștere a ratei de replicare a celulelor b [21, 22], dar expresia pe termen lung a acestor molecule crește riscul oncogeneză. O opțiune mai sigură este de a adăuga diverși factori de creștere la cultura celulară, cum ar fi hormonul de creștere (GH), peptida-1 (GLP-1) sau factorul de creștere a hepatocitelor (HGF) asemănătoare cu glucagonul, care sunt cunoscute a fi capabile să mărească rata de replicare celule de rozătoare [23]; dar, din păcate, o creștere a proliferării este însoțită de o pierdere a celulelor b ale proprietăților principale, cum ar fi capacitatea de a exprima Pdx-1 sau insulină [24]. Conform rezultatelor studiilor preliminare clinice de eficacitate efectuate cu participarea pacienților cărora li sa administrat GLP-1, se consideră că terapia in vivo utilizând analogi GLP-1 cu acțiune îndelungată (exenatidă sau liraglutidă) poate stimula replicarea celulelor B la pacienți suferind de diabet de tip 2 [23, 25]. Cu toate acestea, este necesar să se obțină rezultate pe termen lung, care să demonstreze prezența unui astfel de efect pozitiv la pacienți.

Recent, sa arătat, de asemenea, că proliferarea celulelor B poate fi influențată de un nou hormon, beta-tatrofina, care este exprimată în principal în ficat și țesutul adipos. Expresia tranzitorie a betatrofinei în ficat la șoareci determină o proliferare semnificativă a celulelor b, o creștere a masei celulelor b și îmbunătățește toleranța la glucoză [26]. Mecanismul de acțiune al betatrofinei la șoareci și la om nu a fost încă studiat, dar posibilitatea utilizării acestui hormon este de mare interes.

În domeniul opțiunilor de influențare a proliferării celulelor b, sa încercat, de asemenea, terapia genică prin inversarea inserției genelor capabile să prelungească viabilitatea celulelor b. În ultimii 30 de ani sa dezvoltat o serie întreagă de linii celulare de rozătoare [27, 28] și s-au făcut numeroase încercări de a crea linii de celule B umane derivate din diferite părți ale pancreasului, dar aceste celule au fost extrem de slabe în producerea insulinei sau această capacitate a fost limitată la câteva pasaje ale liniei celulare [29, 30]. În anul 2005, M. No. gshYta și colab. [31] au raportat despre crearea cu succes a unei linii de celule B bactericide NAKT-15, care, pe termen lung, trebuia să permită terapia celulară pentru diabet, dar începând cu anul 2005, noi

comunicarea privind utilizarea acestei linii celulare nu a fost publicată. În 2011, o altă linie de celule b a fost dezvoltată [32] din celule embrionare pancreatice modificate cu un vector lentiviral care exprimă SV40LT sub controlul unui promotor de insulină. Insulinomii care au apărut după implantarea șoarecilor SCID au fost apoi transformați cu un vector lentiviral care exprimă transcriptază umană de telomerază inversă (hTERT) și din nou implantat în alte șoareci SCID pentru a spori în continuare proliferarea celulelor B. O altă linie celulară, EndoC-VS, care este capabilă să secrete insulină ca răspuns la stimularea cu glucoză, a fost, de asemenea, descrisă. Această linie celulară a fost stabilă cel puțin la 80 de pasaje și a exprimat mulți markeri specifici pentru celulele B, în timp ce nu a exprimat până la un grad semnificativ markerii altor tipuri de celule pancreatice. Având în vedere problema utilizării clinice, trebuie spus că o linie de celule B umane de a doua generație se dezvoltă în prezent utilizând tehnici de "immortality" reversibile ale celulelor, care evită riscul asociat cu utilizarea celulelor masiv tratați cu gene potențial asociate cu oncogeneza.

Un alt punct de vedere complet diferit este presupunerea că în condiții cum ar fi sarcina sau obezitatea, mecanismul responsabil pentru creșterea numărului de celule B este neogeneza, nu proliferarea. Această ipoteză este susținută de o autopsie recentă a pancreasului uman, luată în timpul sau după sarcină: Butler AE et al. [33] a observat o creștere a numărului de mici insulițe mici, dar nu o creștere a replicării celulelor B, o creștere a dimensiunilor insulelor sau o schimbare în severitatea apoptozei. Autorii au observat, de asemenea, o creștere a numărului de celule cu insulină pozitivă în canale, ceea ce indică capacitatea celulelor ductului de a se diferenția în celulele B în anumite condiții sau că celulele stem / progenitoare ale pancreasului sunt localizate în canalele pancreatice. În studiile anterioare, celulele care au fost considerate celule stem pancreatice au fost de asemenea localizate printre celulele exocrine și insulele endocrine, ceea ce indică distribuția largă a acestor celule în pancreas, precum și absența descrierii lor exacte [34]. Experimentele la care șobolanii au fost rezecați la 90% din masa pancreasului au arătat prezența unei capacități regenerative pronunțate a acestui organ la adulți [19, 35]. În același timp, într-un studiu recent, sa arătat că acest tip de regenerare este în concordanță cu paradigma diferențiere-re-diferențiere, conform căreia celulele mature ale conductelor pancreatice se diferențiază într-o stare similară cu starea celulelor progenitoare și apoi

Diabetul zaharat. 2013 (3): 11-20

Ei reacționează cu formarea oricărui tip de celule pancreatice, inclusiv a celulelor B [36]. În acest studiu, autorii au observat, de asemenea, o rată de proliferare sporită a celulelor B stocate. În consecință, replicarea și neogeneza nu sunt procese care se exclud reciproc și contribuie la menținerea masei necesare a piscinei b-celule după naștere. Cu toate acestea, în funcție de specia și vârsta individului, fiecare dintre aceste mecanisme poate avea un grad diferit de semnificație [37].

Sa studiat capacitatea celulelor a de a servi ca sursă posibilă de formare a celulelor producătoare de insulină, deoarece la pacienții cu diabet zaharat, aceste celule sunt conservate [38] și, împreună cu celulele b, sunt cele mai numeroase celule endocrine ale insulelor. Collombat, R. și colab. Recent, sa stabilit că expresia ectopică a Pax4 este capabilă să accelereze transformarea celulelor a-celule mature în celule b, permițându-le să vindece diabetul indus chimic la șoareci [39]. În plus, F Thorel și colab. confirmă de asemenea capacitatea celulelor a de a se diferenția, deoarece în experimente folosind un model cu ablație selectivă a celulelor b utilizând toxina difterică, autorii au observat posibilitatea conversiei spontane a celulelor a în celule noi b funcționale [40]. Prezența unei astfel de posibilități la om nu a fost stabilită, iar rezultatele experimentelor cu diabet zaharat indus chimic la primatele inferioare nu au evidențiat capacitatea celulelor B de a se regenera [41].

Celule germinale xenogene sau adulți

Una dintre cele mai evidente căi de a obține un număr mare de insule necesare pentru terapia de transplant în diabet este utilizarea insulelor din Langerhans, obținute din alte specii. Cele mai multe încercări în acest domeniu au fost îndreptate spre utilizarea insulelor pancreatice ale porcului, din mai multe motive: 1) pancreasul porcinului, fiind un produs secundar în producția de carne de porc, timp de mulți ani înainte de dezvoltarea insulinei umane recombinante, a fost utilizat ca sursă exogenă pentru insulină; 2) insulele pancreasului porcului reglează nivelul de glucoză în același interval fiziologic ca și la om; 3) folosind tehnologii similare cu cele utilizate la om pentru izolarea celulelor insulelor, este posibil să se obțină o productivitate ridicată în obținerea celulelor insulelor de porc și 4) porcii să fie adecvați pentru modificarea genetică pentru a face insulele lor pancreatice mai potrivite pentru transplantul uman [42]. Cu toate acestea, utilizarea pe scară largă a celulelor insulelor porcine la om este limitată de două probleme principale. Primul este riscul de a dezvolta o reacție de respingere imunologică super-acută, deoarece oamenii au anticorpi formați natural care reacționează cu zaharidul galactoză-alfa-1,3-galactoză (Gal), exprimat

Diabetul zaharat. 2013 (3): 11-20

la celulele mamifere inferioare, dar care nu sunt exprimate pe celule umane sau de maimuță [43], iar legarea anticorpilor la antigeni Gal conduce la activarea aproape imediată a sistemului complement, urmată de distrugerea grefei. Al doilea este riscul de zoonoză, deoarece secvențele genei retrovirale endogene porcine (PERV) in vitro pot provoca infectarea diferitelor celule de mamifere [44, 45], iar aceste secvențe pot fi activate după xenotransplant [46]. Pentru a depăși problema asociată cu reacția de respingere imunologică supra-acută, s-au creat mai mulți porci transgenici, incluzând porcii Gal knockout [47], porcii transgenici din celulele insulelor pancreatice umane, care reglează sistemul complementar (hCD46) [48]. cu expresia transgenică a LEA29Y (varianta cu afinitate ridicată a inhibitorului CTLA-4Ig de costimulare a celulelor T) sub controlul genei de insulină porcină [49]. În ciuda rezultatelor încurajatoare obținute [50], este evident că pentru xenotransplant este necesar un regim puternic de imunosupresie [51]. O altă strategie studiată în prezent pentru a rezolva problema imunogenității celulelor porcine este microencapsularea celulelor insulare: celulele sunt acoperite cu o membrană biocompatibilă (cel mai adesea este alginat de bariu) și datorită modificării greutății moleculare sub acțiunea substanței capsulare, celulele pot fi ascunse de efectele sistemului imunitar gazdă. În 2000, Rayat GR și colab. a arătat că încapsularea in vitro protejează celulele insulare ale porcilor nou-născuți de efectele citotoxice ale anticorpilor umani și ale sistemului complementar, precum și de a elimina diabetul de șoareci athymic [52]. Au fost efectuate studii privind primatele inferioare [53] și studii care implicau subiecți umani [54], în care terapia imunosupresoare exogenă nu a fost efectuată. În ciuda rezultatelor promițătoare obținute prin utilizarea celulelor insulare încapsulate, care își păstrează capacitatea funcțională timp de 6 luni [53] sau mai mult [55], rămâne neclar dacă își mențin viabilitatea și funcționează pe termen lung. Este imposibil să se evite posibilitatea transmiterii infecției endogene retrovirale a porcilor în timpul transplantului de organe și țesuturi, deoarece secvențele de codificare și elementele virale sunt prezente în numere diferite în nucleele tuturor celulelor de porcine [56]. Cu toate acestea, datele obținute indică faptul că acești viruși nu reprezintă un pericol semnificativ pentru cei care vin în contact cu pacientul (de exemplu, rudele, personalul medical). În alte studii care au examinat această problemă, nu s-au detectat semne de transmitere a PERV de la celulele porcine la celulele umane susceptibile la aceste virusuri in vitro [57, 58] și nu s-au găsit semne de infecție retrovirusă la pacienții care au primit anterior

Tratamentul cu țesut de porc [58, 59]. Cu toate acestea, aceste studii reduc semnificația acestor probleme pentru a determina cu exactitate riscul real al transmiterii PERV la destinatarii transplantului, este nevoie de alte studii preclinice și de o mai mare experiență in vivo. Astfel, s-au obținut recent rezultate promițătoare în ceea ce privește creșterea duratei de supraviețuire și creșterea siguranței celulelor insulelor porcine transplantate, totuși există o serie de probleme nesoluționate, cum ar fi crearea unui porc donator transgenic optim, selectarea medicamentelor imunosupresoare, încapsularea celulelor insulare și evitarea zoonozei.

Înlocuirea celulelor B cu alte celule non-B

Diferențierea celulelor stem embrionare

În prezent, tehnica de diferențiere a celulelor stem oferă numeroase oportunități pentru terapia celulară a patologiilor, cum ar fi SDS, cauzată de încălcarea unui tip de celule. Multe tipuri de celule stem au fost investigate [34], însă celulele stem embrionare (ESC) sunt considerate cele mai promițătoare deoarece au o capacitate proliferativă aproape nelimitată și se pot diferenția în aproape orice tip de celule somatice. Primele încercări de diferențiere a hESCs în celulele B s-au datorat prezenței unui avantaj în selecția și creșterea ulterioară a celulelor nediferențiate care au exprimat spontan insulina [60] sau nestin [61], dar cantitatea rezultată de insulină a fost foarte mică. Un pas important inainte a fost facut de grupul Baetge care, in scopul dezvoltarii unui protocol de diferentiere, a investigat semnalele care stimuleaza dezvoltarea si sunt capabile sa induc organogeneza pancreasului in vivo, care ar fi trebuit sa obtina celulele endodermice definite. apoi celulele care produc insulină [63]. Folosind acest protocol de diferențiere în cinci etape, care corespunde fiecărei etape a formării pancreatice, autorii au reușit să obțină formarea a aproximativ 7% din celule capabile să producă insulină in vitro. Mai târziu, celelalte două grupuri de cercetători, folosind diferite condiții de cultură celulară, au confirmat datele pe care ESC-urile le pot diferenția în celulele producătoare de insulină, deși acestea sunt mai puțin eficiente [64-66]. Mai târziu, Baetge și colegii și-au îmbunătățit rezultatele prin optimizarea protocolului de diferențiere in vitro și prin transplantul de celule progenitoare pancreatice derivate din ESC la șoareci, astfel încât, după trei luni in vivo, celulele implantate s-au diferențiat în celule mature endocrine capabile să regleze nivelurile

glucoza din sânge după inducția experimentală anterioară a diabetului [67]. Același grup de cercetători, prin optimizarea în continuare a protocolului de diferențiere pentru linia ESC CyT49, a dezvoltat recent un sistem scalabil și standardizat pentru obținerea celulelor progenitoare complete din celulele CSS umane [68], care a reprezentat de asemenea un pas important spre implementarea clinică. În ciuda progreselor semnificative, cele trei probleme principale limitează aplicabilitatea celulelor producătoare de insulină derivate din CES. În primul rând, datorită faptului că aceste celule sunt polipotene, celulele nediferențiate in vivo servesc drept sursă pentru dezvoltarea teratomilor și transplantul lor va conduce în mod inevitabil la formarea unei tumori datorită prezenței unor celule reziduale nediferențiate [67]. Au fost efectuate mai multe încercări de căutare a markerilor de suprafață care să permită selectarea celulelor progenitoare pancreatice [69, 70] sau să elimine numai celulele lipopotante [71], dar siguranța celulelor selectate trebuie, de asemenea, studiată. O altă problemă nerezolvată este legată de datele că toate liniile celulare ESC au un grad diferit de tendință de a se diferenția față de celulele pancreatice [72]. În acest sens, pentru a identifica liniile ESC care pot facilita determinarea conformității genetice a celulelor donatoare cu celulele pacientului și, astfel, pentru a preveni respingerea grefei și necesitatea imunosupresiei pe tot parcursul vieții, este necesar să se studieze multe linii celulare (și să se optimizeze în consecință protocolul de diferențiere). Ultima problemă mare, care limitează în mare măsură utilizarea CES în multe țări ale lumii, este existența aspectelor etice legate de necesitatea de a distruge embrionii umani pentru a obține aceste linii celulare.

Diferențierea celulelor stem polipotante induse

În 2006, a apărut o posibilă soluție pentru multe dintre problemele asociate cu utilizarea CES, când Yamanaka și colegii prin expresia forțată a

Patru gene (OCT4, SOX2, KLF4 și c-MYC) au fost capabile să reprogrameze dezvoltarea celulelor somatice la șoarecii adulți [73] și la adulți [74], cu formarea de celule stem polipotice induse (iPSC). Aceste celule rețin proprietățile de bază ale ESC, cum ar fi nipotențialitatea și capacitatea de auto-întreținere, dar în același timp oferă capacitatea de a forma celule autologe care pot fi utilizate pentru terapia celulară. Recent, iPSC-urile umane au fost obținute prin reprogramarea multor tipuri de celule somatice [75] și multe studii au raportat o diferențiere reușită a acestor celule în neuroni, cardiomiocite, hepatocite sau hematopoietice

Diabetul zaharat. 2013 (3): 11-20

celule [76]; totuși, celulele diferențiate derivate din iPSC pot fi, de asemenea, utile în modelarea bolilor in vitro și / sau în cercetarea medicamentului. Astfel, aceste celule pot servi ca o sursă alternativă și mai puternică de celule stem utilizate pentru tratarea diferitelor boli, inclusiv a diabetului de tip 1. K. Tateishi și colab. în 2008, iPSC a fost raportat cu succes pentru diferențierea reușită la celulele producătoare de insulină [77] utilizând protocolul în patru etape descris pentru diferențierea ESC [64]. Celulele obținute din iPSC au fost pozitive pentru peptida C și glucagon și au reacționat la glucoză, totuși secreția de insulină de către aceste celule a fost excesiv de slabă. Rezultate impresionante au fost raportate în mai multe studii in vitro în care autorii au utilizat alte protocoale care imită mecanismele de dezvoltare pancreatică in vivo pentru a direcționa diferențierea iPSC în celule asemănătoare B [78-80]. Celulele care produc insulină au fost, de asemenea, obținute din iPSC, formată ca urmare a reprogramării fibroblastelor la doi pacienți care sufereau de diabet [81], care a oferit o oportunitate nu numai pentru implementarea terapiei celulare de autotransplant în diabet, ci și pentru modelarea in vitro a acestei boli. De asemenea, celulele iPSC umane au fost obținute prin reprogramarea celulelor B pancreatice și re-diferențierea ulterioară în celule producătoare de insulină, care au avut o eficiență mai mare decât cea obținută ca urmare a diferențierii iPSC, obținută prin reprogramarea celulelor non-iPSC. celule ale aceluiași pacient [82]. Rezultatele acestei lucrări arată că iPSC-urile posedă memoria epigenetică a celulei originale chiar și după reprogramare și că nu numai ESC-urile, ci și liniile celulare iPSC sunt caracterizate prin diferite grade de capacitate de diferențiere în celulele B. Totuși, într-un studiu realizat de J.M. Polo și colab. folosind liniile celulare iPSC obținute prin reprogramarea diferitelor celule somatice ale șoarecilor, sa arătat că în timpul primelor pasaje iPSC păstrează memoria epigenetică temporară a celulelor lor precursoare somatice, care afectează capacitatea de expresie și capacitate de diferențiere a genelor și că în timpul pasajelor ulterioare ale acestor celule există o slăbire semnificativă a acestor diferențe, ceea ce indică faptul că, cu un număr mare de pasaje, toate liniile celulare iPSC au un grad egal de capacitate de diferențiere e [83]. Cu toate acestea, în afară de capacitatea de a diferenția, principala problemă asociată cu utilizarea iPSC este securitatea acestora. De fapt, pe lângă proprietățile oncogene datorate polipotențialității, utilizarea oncogenelor pentru reprogramare, precum și faptul că oncogenele sunt introduse ireversibil în genomul celulei (datorită utilizării retrovirusurilor și lentivirusurilor) poate provoca

Diabetul zaharat. 2013 (3): 11-20

maladii neoplasme. Au fost efectuate studii care nu integrează vectori adenovirali, vectori episomali și strategii fără ADN în genomul celulei [84], însă aceste tehnologii necesită o îmbunătățire a eficienței de inducție și a calității celulelor 1RBS. Mai promițătoare este utilizarea de substanțe chimice care nu provoacă modificări în genomul celular și sunt capabile să înlocuiască funcțional factorii de transcripție exogeni [85, 86]. În general, ar trebui să se spună că așteptările mari sunt plasate pe celulele 1RBS în cadrul terapiei de substituție celulară pentru diabet, dar este nevoie de o mulțime de cercetări pentru a crește siguranța și eficiența proceselor de reprogramare și diferențiere.

Încercările de a vindeca diabetul prin inducerea celulelor producătoare de insulină care funcționează nu s-au oprit niciodată. Disponibilitatea unui număr nelimitat de material de transplantare adecvat din punct de vedere funcțional va permite transferarea transplanturilor de celule insulare din categoria tratamentului limitat la categoria de intervenție mai frecventă; Transplantarea celulelor insulelor umane sau a întregului pancreas nu este o soluție reală la scară largă a problemei, ca urmare a căutării unor diverse abordări în vederea soluționării problemei reducerii numărului de donatori de organe. Fiecare dintre aceste strategii are propriile avantaje și dezavantaje și, în acest stadiu, este dificil să se determine cu suficientă precizie care dintre metodele este cea mai promițătoare. Celulele isletului

pancreasul porcin are un avantaj semnificativ, deoarece are funcții complete de celule B și poate fi obținut în cantități semnificative, totuși, este necesară o soluție la problemele asociate cu infecția cu PERV și riscul apariției zoonozelor. În condiții in situ, proliferarea celulelor B și / sau regenerarea acestora din celule stem pancreatice sau o celulă pare mai acceptabilă deoarece acestea elimină necesitatea de imunosupresie; în plus, este de așteptat ca produsul final să secrete insulina într-o manieră dependentă de glucoză. Din păcate, eficacitatea efectivă a acestei metode la om nu a fost dovedită definitiv. În ultimii ani, a existat un interes crescut în tratamentul cu utilizarea celulelor derivate din diferențierea celulelor stem. În același timp, cea mai promițătoare sursă de celule stem sunt ESC și iPSC, datorită capacității lor de proliferare infinită și abilități deosebite de diferențiere. În ciuda faptului că iPSC permite implementarea terapiei cu celule autotransplantate, sa dezvoltat un sistem step-by-step de diferențiere optimă in vitro pentru o singură linie de ESC și, prin urmare, posibilitățile de tratare a pacienților specifici sunt încă limitate. Mai mult, atunci când se utilizează acest tip de celulă, aspectul de siguranță își păstrează rolul critic, deoarece există un risc de oncogeneză, care poate împiedica utilizarea acestora în clinică. În ciuda prezenței unor astfel de probleme semnificative, în prezent există o posibilitate reală de a utiliza terapia celulară pentru tratamentul diabetului în viitorul apropiat.

Autorii declară absența dualității (conflictului) de interese la scrierea acestui manuscris.

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. Diabetul IDF pentru 2011 și 2030.Diabetes de cercetare și practica clinică. în 2011; 94 (3): 311-321. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.10.029

2. Stanekzai J, Isenovic ER, Mousa SA. Opțiunile de tratament pentru diabet: rolul potențial al celulelor stem. Cercetarea diabetului și practica clinică. 2012; 98 (3): 361-368. D0I: http: //dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2012.09.010

3. Van Belle TL, Coppieters KT, Von Herrath MG. Diabetul de tip 1: Etiologia, imunologia și strategiile terapeutice. Recenzii fiziologice. 2011; 91 (1): 79-118. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2010

4. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner TW, Kirkman MS, Morgan NA. Implantabilă pompă de insulină față de insulină cu doze multiple pentru diabet zaharat non-insulino-dependent: un studiu clinic randomizat. Departamentul Afacerilor Veteranilor Grupul de studiu pentru implantabile pompe de insulină. JAMA: revista Asociației Medicale Americane. 1996; 276 (16): 1322-1327. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03540160044031

5. Ichii H, Ricordi C. Starea actuală a transplantului de celule insulare. Jurnalul de Chirurgie Hepato-Biliară-Pancreatică. 2009; 16 (2): 101-112.

6. Venturini M, Angeli E, Maffi P, Fiorina P, Bertuzzi F, Salvioni M, și colab. Tehnica Isle Cecilia, complicațiile și diabetul terapeutic: USRadiology. 2005; 234 (2): 617-624. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2342031356

7. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Her

ing BJ, Wease S, Naziruddin B, și colab. Îmbunătățirea rezultatelor transplantului de insule clinice:

1999-2010. Îngrijirea diabetului. 2012; 35 (7): 1436-1445. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0063

8. Shapiro AMJ. Statul de artă al transplantului de insule clinice și protocoalele noi de imunodepresie. Rapoartele actuale privind diabetul zaharat. 2011; 11 (5): 345-354. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11892-011-0217-8

9. Bertuzzi F, Verzaro R, Provenzano V, Ricordi C.

Diabet zaharat de tip 1 drăguț. Chimie medicală actuală. 2007; 14 (16): 1739-1744. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/092986707781058922.

Diabetul zaharat. 2013 (3): 11-20

10. Teta M, Long SY, Wartschow LM, Rankin MM, Kush-ner JA. Ciclu foarte lent al celulelor (3-celule la vârstnici adulți, diabet zaharat, 2005; 54 (9): 2557-2567.) DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.54.9.2557

11. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. Replicarea celulelor. Natură clinică Endocrinologie Finalizează metabolismul. 2007; 3 (11): 758-768. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncpendmet0647

12. Lipsett M, Aikin R, Castellarin M, Hanley S, Jamal AM, Laganiere S, și colab. Neogenesis al insulei: un diabet. Jurnalul Internațional de Biochimie Biologie celulară. 2006; 38 (4): 498-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biocel.2005.08.022

13. Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, Monchamp T, Galasso R,

Bhushan A și colab. Replicarea celulelor p substituind extensia postnatală a masei p-celule la oameni. Diabetul zaharat. 2008; 57 (6): 1584-1594. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db07-1369

14. Parsons JA, Bartke A, Sorenson RL. Soareci pioglici transgenici și pituitari care exprimă hormoni de creștere umani: efect al hormonilor lactogenici. Endocrinologie. 1995; 136 (5): 2013-2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/en.136.5.2013.

15. Gupta RK, Gao N, Gorski RK, White P, Hardy OT, Rafiq K, și colab. Extinderea masei beta-celulelor adulte ca răspuns la creșterea cererii metabolice depinde de HNF-4alpha.

Genele și dezvoltarea. 2007; 21 (7): 756-769. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1535507

16. Willcox A, Richardson SJ, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. Dovezi privind proliferarea crescută a celulelor insulare la pacienții cu diabet de tip 1 cu debut recent. Diabetologia. 2010; 53 (9): 2020-2028. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1817-6

17. Pipeleers D, Ling Z. Celulele beta pancreatice în diabetul insulino-dependent. Diabet / Metabolism Recenzii. 1992; 8 (3): 209-227. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmr.5610080303

18. Keenan HA, Sun JK, Levine J, Doria A, Aiello LP, Eisenbarth G, și colab. Producția reziduală de insulină și cifra de afaceri p-celulară pancreatică după 50 de ani de diabet: Studiu de medalie Joslin. Diabetul zaharat. 2010; 59 (11): 2846-2853. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0676.

19. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Celulele beta-pancreatice adulte se formează prin auto-duplicare mai degrabă decât prin diferențierea stem-celulelor. Natura. 2004; 429 (6987): 41-46. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature02520

20. Nir T, Melton DA, Dor Y. Recuperarea de la diabet la șoareci prin regenerarea celulelor beta. Journal of Clinical Investigation. 2007; 117 (9): 2553-2561. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI32959

21. Cozar-Castellano I, Takane KK, Bottino R, Balamurugan AN, Stewart AF. Inducerea proliferării celulelor p și a fosforilării proteinei retinoblastomice la șobolan și Cyan-D1. Diabetul zaharat. 2004; 53 (1): 149-159. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.1J49.

22. Fiaschi-Taesch NM, Salim F, Kleinberger J, Troxell R, Cozar-Castellano I, Selk K, și colab. Inducerea proliferării și încorporării p-celulare umane utilizând o moleculă de reglare unică G1 / S cdk6 Diabetul zaharat. 2010; 59 (8): 1926-1936. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1776

23. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B,

Creutzfeldt W. Normalizarea hiper-glicemiei de repaus de către peptidă 1 (7-36 amidă) exogena de tipul glucagonului de tip 2 (diabet zaharat dependent de insulină)

pacienți cu insuficiență hepatică Diabetologia. 1993; 36 (8): 741-744. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF00401145

24. Parnaud G, Bosco D, Berney T, Pattou F, Kerr-Conte J,

Donath MY, și colab. Proliferarea celulelor beta umane și de șobolan sortate. Diabetologia. 2008; 51 (1): 91-100. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0855-1

25. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Glucagon-like peptide-1 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) la subiecții cu NIDDM. Diabetologia. 1997; 40 (2): 205-211. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001250050664

26. Yi P, Park J-S, Melton Douglas A. Betatrofina:

Un hormon care controlează proliferarea celulelor pancreatice 2. Cell. 2013; 153 (4): 747-758. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008

27. Gazdar AF, Chick WL, Oie HK, Sims HL, King DL,

Weir GC și colab. Linii celulare secretoare continuu, clonale, de insulină și somatostatină sunt stabilite de la o tumoare de celule de insulă transplantate de șobolan. Procesele Academiei Naționale de Științe. 1980; 77 (6): 3519-3523. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3519

28. Hohmeier HE, Newgard CB. Liniile celulare derivate din insulele pancreatice. Endocrinologie moleculară și celulară. 2004; 228 (1-2): 121-128. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2004.04.017

29. Levine F, Wang S, Beattie GM și colab. Dezvoltarea unei linii celulare din pancreasul fetal uman. Proceduri de transplant. 1995; 27: 3410.

30. Dufayet de la Tour D, Halvorsen T, Demeterco C, Tyr-berg B, Itkin-Ansari P, Loy M, și colab. Diferențierea celulei p de la o linie celulară pancreatică umană in vitro și in vivo. Endocrinologie moleculară. 2001; 15 (3): 476-483. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.15.3.476

31. Narushima M, Kobayashi N, Okitsu T, Tanaka Y,

Li S-A, Chen Y și colab. O linie de celule beta-celule umane pentru terapia de transplant pentru controlul diabetului de tip 1. Biotehnologia naturii. 2005; 23 (10): 1274-1282. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1145

32. Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M, Czernichow P, și colab. O linie de celule beta pancreatice umane, concepută genetic, care prezintă secreție de insulină indusă de glucoză. Journal of Clinical Investigation. 2011; 121 (9): 3589-3597. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI58447

33. Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, Rizza RA, Corradin A, Cobelli C, și colab. Modificări ale celulelor în timpul sarcinii la om. Diabetologia. 2010; 53 (10): 2167-2176. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1809-6

34. Jones PM, Courtney ML, Burns CJ, Persaud SJ.

Tratamente pe bază de celule pentru diabet. Descoperirea de droguri azi. 2008; 13 (19-20): 888-893. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.014

35. Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. O a doua cale de regenerare a pancreasului exocrin și adult endocrin. O posibilă recapitulare a dezvoltării embrionare. Diabetul zaharat. 1993; 42 (12): 1715-1720.

36. Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A, și colab. Activarea celulelor progenitoare derivate din ductul pancreatic în timpul regenerării pancreasului la șobolanii adulți.

Journal of Cell Science. 2010; 123 (Pt 16): 2792-2802. DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.065268

37. Bonner-Weir S, Li WC, Ouziel-Yahalom L, Guo L, Weir GC, Sharma A. Creșterea și regenerarea celulelor beta: replicarea este

Diabetul zaharat. 2013 (3): 11-20

doar o parte din poveste. Diabetul zaharat. 2010; 59 (10): 2340-2348. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0084

38. Gianani R. Beta regenerarea celulară în pancreasul uman.

Seminarii în Imunopatologie. 2011; 33 (1): 23-27. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00281-010-0235-7

39. Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N, și colab. Expresia ectopică a Pax4 în pancreasul mouse-ului transformă celulele progenitoare în celule alfa și apoi beta. Cell. 2009; 138 (3): 449-462. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.035

40. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S, și colab. Conversia celulelor adulte la celulele beta după o pierdere extrem de beta-celulară. Natura. 2010; 464 (7292): 1149-1154. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature08894

41. Saisho Y, Manesso E, Butler AE, Galasso R, Kavanagh K,

Flynn M, și colab. Cresterea fluxului de beta-celule per primate non-umane adulte nu este crescut crescut in diabetul indus de streptozotocina. Diabetul zaharat. 2011; 60 (3): 848-856. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1368

42. Klymiuk N, Aigner B, Brem G, Wolf E. Organizatori genetici pentru xenotransplant. Reproducerea și dezvoltarea moleculară. 2010; 77 (3): 209-221. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/mrd.21127

43. Galili U, Shohet SB, Kobrin E, Stults CL, Macher BA. Omul, maimuțele și maimuțele din Lumea Veche diferă de alte mamifere în exprimarea epitopilor alfa-galactozilului asupra celulelor nucleate. Revista de Chimie Biologică. 1988; 263 (33): 17755-17762.

44. Răbdarea C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infecția celulelor umane de către un retrovirus endogen al porcilor. Medicina naturala. 1997; 3 (3): 282-286.

45. Wilson CA, Wong S, Muller J, Davidson CE, Rose TM, Burd P. Retrovirus de tip C eliberat din porcin primar. Journal of Virology. 1998; 72 (4): 3082-3087.

46. ​​van der Laan LJW, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, și colab. Infecția cu retrovirus endogen porcin după xenotransplantul de insulină la șoareci SCID. Natura. 2000; 407 (6800): 90-94.

47. McKenzie IFC, Koulmanda M, Mandel TE, Sandrin MS.

Cutting Edge: Xenograftele Isletului de porc sunt susceptibile la complementul anti-porc, dar nu și la gala (1,3) Gal complementul complementar la șoarecii Galo / o. Jurnalul de Imunologie. 1998; 161 (10): 5116-5119.

48. van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N,

Smetanka C, He J și colab. Normoglicemia controlată pe termen lung la primatele neumane diabetice după transplant cu insulele porcine transgenice hCD46. Jurnalul American de Transplant. 2009; 9 (12): 2716-2726.

49. Klymiuk N, van Buerck L, Bahr A, Oferte M, Kessler B, Wuen-sch A, și colab. Clusteri de celulă de insulină xenograftați de la porci transgenici INSLEA29Y. Diabetul zaharat. 2012; 61 (6): 1527-1532. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db11-1325

50. Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijk-strom M, Bottino R, și colab. Xenotransplantul clinic: următoarea revoluție medicală? Lancet. 379 (9816): 672-683. DOI: http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61091-X

51. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hardstedt M, Aas-heim TC, Jie T, și colab. Reversibilitatea prelungită a diabetului după xenotransplantarea intraportală a insulelor porcine de tip sălbatic la primatele neumane imunosupresate. Medicina naturala. 2006; 12 (3): 301-303. DOI: http://dx.doi.org/http://www.nature.com/nm/journal/v12/n3/suppinfo/nm1369_S1.html

52. Rayat GR, Rajotte RV, Ao Z, Korbutt GS. Microencapsularea insulelor porcine neonatale: protecția anticorpilor umani / citoliza mediată de complement în vitro și inversarea pe termen lung a diabetului zaharat. Transplantul de organe. 2000; 69 (6): 1084-1090.

53. Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginat până la 6 luni fără imunosupresie. Transplantul de organe. 2010; 90 (10): 1054-1062. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181f6e267

54. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, Zwain S, Buchanan C. Insulele porcine încapsulate incluși de la un pacient cu diabet zaharat de tip 1, 9,5 ani după xenotransplant. Xenotransplantul. 2007; 14 (2): 157-161. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2007.00384.x

55. Sun Y, Ma X, Zhou D, Vacek I, Sun AM. Normalizarea diabetului la maimuțele cu diabet zaharat spontan diabetic de către xenogrefele insulelor porcine microîncapsulate fără imunosupresie. Journal of Clinical Investigation. 1996; 98 (6): 1417-1422. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI1 18929

56. Takeuchi Y, Fishman J. Durata lungă de viață cu sau fără PERV. Xenotransplantul. 2010; 17 (6): 429-430. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2010.00614.x

57. Langford GA, Galbraith D, Whittam AJ, McEwan P, Fernandez-Suarez XM, Black J, și colab. Analiza in vivo a expresiei retrovirale endogene porcine la porcii transgenici. Transplantul de organe. 2001; 72 (12): 1996-2000.

58. Elliott RB, Escobar L, Garkavenko O, și colab. Nu s-a evidențiat nici o infecție cu retrovirus endogen porcin la receptorii de xenogrefei incluși în insulele porcine. Transplantul de celule. 2000; 9 (6): 895-901.

59. Retrovirusuri endogene porcine. Xenotransplantul. 2001; 8 (2): 125-135. DOI: http://dx.doi.org/10.1034/j.1399-3089.2001.00080.x-i1

60. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Celule secretoare de insulină derivate din celule stem embrionare normalizează glicemia la șoarecii diabetici indusă de streptozotocină. Diabetul zaharat. 2000; 49 (2): 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.49.2J57

61. Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R,

McKay R. Diferențierea celulelor stem embrionare la structurile de secreție a insulinei. Știință. 2001; 292 (5520): 1389-1394. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1058866

62. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG,

Kroon E, Baetge EE. Diferențierea eficientă a celulelor stem embrionare umane la endoderm definitiv. Biotehnologia naturii. 2005; 23 (12): 1534-1541. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1163

63. D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG și colab. Producerea de celule endocrine care exprimă hormon pancreatic din celule stem embrionare umane. Biotehnologia naturii. 2006; 24 (11): 1392-1401. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1259

64. Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, Fisk G, și colab. Generarea de clustere producătoare de insulină din celule stem embrionare umane. Celule stem. 2007; 25 (8): 1940-1953. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/stemcells.2006-0761

65. Jiang W, Shi Y, Zhao D, Chen S, Yong J, Zhang J, și colab. Derivarea in vitro a celulelor producătoare de insulină din celulele stem embrionare umane. Cercetări celulare. 2007; 17 (4): 333-344. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2007.28

Diabetul zaharat. 2013 (3): 11-20

66. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K,

Davidow L, și colab. O moleculă mică care direcționează diferențierea CES umană în linia pancreatică.

Nature Chemical Biology. 2009, 5 (4): 258-265. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.154

67. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K, Bang AG, Kelly OG, Elizerzer S, și colab. Endodermul pancreatic derivat din celulele stem embrionare umane generează celule de secreție insulinică responsabilă de glucoză in vivo. Biotehnologia naturii. 2008; 26 (4): 443-452. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1393

68. Schulz TC, Young HY, Agulnick AD și colab. (2012) O serie de progenitori pancreatici ai celulelor stem embrionare umane. PloS unul 7: e37004.

69. Kelly OG, MY MY, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG și colab. Celulele stem embrionare umane. Biotehnologia naturii. 2011; 29 (8): 750-756. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1931

70. Jiang W, Sui X, Zhang D, Liu M, Ding M, Shi Y și colab.

CD24: un marker de suprafață nou pentru progenitorii pancreatici de tip PDX1 derivat din celule stem embrionare umane. Celule stem. 2011; 29 (4): 609-617. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/stem.608

71. Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Ianuka O,

Oren YS, și colab. Eliminarea selectivă a celulelor umane din celulele unui inhibitor de sinteză anleleană descoperită într-un ecran de mare viteză. Cell Cell Stem. 2013; 12 (2): 167-179. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.11.11.015

72. Osafune K, Caron L, Borowiak M, Martinez RJ, FitzGerald CS, Sato Y, și colab. Diferențe marcate în diferențierea liniilor de celule stem embrionare umane. Biotehnologia naturii. 2008; 26 (3): 313-315. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1383

73. Takahashi K, Yamanaka S. Inducerea de celule stem pluripotente din culturi fibrobl-embrionice și fibroblaste adulte prin factori determinați. Cell. 2006; 126 (4): 663-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

74. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichi-saka T, Tomoda K, și colab. Inducerea celulelor stem pluripotentă din fibroblastele umane adulte de factori determinați. Cell. 2007; 131 (5): 861-872. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.11.0.019

75. Stadtfeld M, Hochedlinger K. Multiplicitatea indusă: istorie, mecanisme și aplicații. Genele și dezvoltarea. 2010; 24 (20): 2239-2263. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1963910

76. Wu SM, Hochedlinger K. Folosirea potențialului celulelor stem pluripotent pentru medicina regenerativă. Nature Biology Cell. 2011; 13 (5): 497-505. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb0511-497

77. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D'Alessio AC,

Zhang Y. Generarea de grupuri de insulte secretoare de insulină din fibroblastele pielii umane. Revista de Chimie Biologică. 2008; 283 (46): 31601-31607. DOI: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806597200

78. Zhang D, Jiang W, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S, și colab.

Diferențierea foarte eficientă a celulelor umane și a celulelor iPS în celule mature de producere a insulinei pancreatice. Cercetări celulare. 2009; 19 (4): 429-438. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2009.28

79. Alipio Z, Liao W, Roemer EJ, Waner M, Fink LM,

Ward DC, și colab. Inversarea hiperglicemiei la modelele de șoareci diabetici folosind celule stem asemănătoare cu celule stem pancreatice induse-pluripotente (iPS). Proceedings of the National Academy of Sciences din Statele Unite

din America. 2010; 107 (30): 13426-13431. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007884107

80. Thatava T, Nelson TJ, Edukulla R, Sakuma T, Ohmine S,

Tonne JM, și colab. Distribuția mediată de indolactam V / GLP-1 a celulelor iPS umane în descendența secretoare a insulinei care răspunde la glucoză. Terapia genică. 2011; 18 (3): 283-293. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/gt.2010.145

81. Maehr R, Chen S, Snitow M, Ludwig T, Yagasaki L, Goland R, și colab. Generarea de celule stem pluripotente de la pacienți cu diabet zaharat de tip 1. Procesele din Statele Unite ale Americii. 2009; 106 (37): 15768-15773. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906894106

82. Bar-Nur O, Russ HA, Efrat S, Benvenisty N. Memoria epigenetică și diferențierea preferențială a genealogiei preferențiale a celulelor stem pluripotent induse derivate din celulele beta ale insulelor pancreatice umane. Cell Cell Stem. 2011; 9 (1): 17-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.06.007

83. Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY, și colab. Tipul molecular al celulelor stem pluripotente induse de șoarece.

Biotehnologia naturii. 2010; 28 (8): 848-855. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1667

84. Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Okada Y, Tsuji O, Nori S, și colab. Etape către terapia celulară sigură utilizând celule stem pluripotent induse. Cercetarea circulației. 2013; 112 (3): 523-533. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

85. Ichida JK, Blanchard J, Lam K, Son EY, Chung JE,

Egli D, și colab. Un inhibitor de moleculă mică a semnalizării tgf-beta care înlocuiește sox2 în reprogramarea prin inducerea nanog. Cell Cell Stem. 2009, 5 (5): 491-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2009.09.09.012

86. Zhu S, Li W, Zhou H, Wei W, Ambasudhan R, Lin T și colab. Reprogramarea celulelor somatice primare umane prin OCT4 și compuși chimici. Cell Cell Stem. 2010; 7 (6): 651-655. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.11.015

Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) Piemonti L. (Piemonti L.)

Institutul de Cercetare Diabetes, Spitalul San Raffaele, Milano, Italia, Universitatea din Insubria, Varese, Italia

(Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia, Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italia)

Institutul de Cercetare a Diabetului, Spitalul San Raffaele, Milano, Italia (Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia)

Institutul de Cercetare a Diabetului, Spitalul San Raffaele, Milano, Italia (Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia)