Insulina: reglarea secreției

Produse

Pancreasul uman secretă până la 40-50 de unități. insulina pe zi, care corespunde cu 15-20% din totalul hormonului din glandă. Secreția secreției de insulină este un proces dependent de energie, care implică microtubule și microfilamente ale celulelor B insulare și un număr de mediatori.

Creșterea concentrației de glucoză în sânge este principalul stimul fiziologic pentru secreția de insulină. Pragul pentru secreția de insulină este concentrația de glucoză în doză de 80-100 mg%, iar răspunsul maxim este obținut la o concentrație de glucoză de 300-500 mg%. secreția de insulină ca răspuns la o creștere a concentrației de glucoză este bifazică (Fig.51.10). Răspunsul imediat sau prima fază a reacției începe în 1 minut după creșterea concentrației de glucoză și durează 5-10 min. Apoi vine faza cea mai lentă și cea mai lungă, terminând imediat după eliminarea stimulului de glucoză. Conform conceptelor actuale, prezența a două faze ale răspunsului la insulină reflectă existența a două compartimente intracelulare diferite sau a unor bazine de insulină. Concentrația absolută a glucozei în plasmă nu este singurul determinant al secreției de insulină. Celulele B răspund, de asemenea, la rata de schimbare a concentrației plasmatice a glucozei.

Glicemia orală este o stimulare mult mai puternică a secreției de insulină decât administrarea intravenoasă. Rezultă că secreția de insulină, în plus față de glucoză, este influențată de diferiți hormoni ai tractului gastrointestinal, cum ar fi secretina, colecistocinina, gastrina și enteroglucagonul. Cu toate acestea, rolul cel mai important în acest proces aparține polipeptidei inhibitoare gastrice (GIP).

Se sugerează două mecanisme diferite de reglare a secreției de insulină în glucoză. Conform unei ipoteze, glucoza interacționează cu receptorul, probabil localizat pe membrana de suprafață a celulei B, ceea ce duce la activarea mecanismului de secreție. A doua ipoteză se bazează pe faptul că metaboliții intracelulare sunt implicați în stimularea secreției de insulină sau a ratei căilor metabolice cum ar fi un șunt de pentoză fosfat, un ciclu de acid citric sau o glicoliză. Ambele ipoteze au găsit dovezi experimentale.

Eliberarea insulinei este afectată de mulți hormoni. Agonistul alfa-adrenergic, în special adrenalina, inhibă secreția de insulină chiar și atunci când stimulează acest proces cu glucoză. Agoniștii beta adrenergici stimulează secreția de insulină, probabil prin creșterea concentrației de cAMP intracelular. Acesta este mecanismul care subliniază aparent acțiunea peptidei inhibitoare gastrice, care crește secreția de insulină, precum și baza efectelor concentrațiilor ridicate de TSH, ACTH, gastrin, secretină, colecistocinină și enteroglucagon.

În interacțiunea cronică a cantităților excesive de hormon de creștere, cortizol, lactogen placentar, estrogen și progestine, secreția de insulină crește de asemenea. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că secreția de insulină crește semnificativ la sfârșitul sarcinii.

Secreția secreției de insulină este stimulată de multe medicamente, dar derivații de sulfoniluree sunt cel mai adesea utilizați în scopuri terapeutice. Pentru tratamentul diabetului de tip II (dependent de insulină), sunt utilizate pe scară largă agenți cum ar fi tolbutamidă, care stimulează secreția de insulină într-un mod diferit de glucoză.

Când stimularea secreției de glucoză crește consumul de O₂ și utilizarea ATP. Acest lucru este asociat cu depolarizarea membranei K +, ceea ce duce la penetrarea rapidă a Ca ++ în celulă prin intermediul canalului dependent de potențial. Fuziunea granulelor secretoare conținând insulină cu membrana plasmatică și secreția de insulină rezultată este un proces dependent de calciu. Stimularea secreției de insulină prin glucoză are loc cu participarea metaboliților fosfatidilinzitol.

CAMP este de asemenea implicat în secreția de insulină, care potențează efectele glucozei și aminoacizilor. Această nucleotidă poate stimula eliberarea Ca ++ de la organele intracelulare sau poate activa o kinază care fosforilează o componentă a sistemului microfilament - microtubuli (care determină sensibilitatea la Ca ++ și capacitatea sa de a contracta). Înlocuirea Na ++ extracelular cu orice alt cation monovalent reduce efectele glucozei și ale altor secretoare de insulină; Na ++ poate regla concentrația intracelulară de Ca ++ prin sistemul de transport.

Hormoni pancreatici

Pancreasul, hormonii și simptomele bolii

Pancreasul este al doilea cel mai mare fier al sistemului digestiv, greutatea acestuia este de 60-100 g, lungimea este de 15-22 cm.

Activitatea endocrină a pancreasului este efectuată de insulele din Langerhans, care constau din diferite tipuri de celule. Aproximativ 60% din aparatul insular al pancreasului este celulele β. Acestea produc insulina hormonală, care afectează toate tipurile de metabolism, dar în primul rând reduce nivelul de glucoză din plasma sanguină.

Tabel. Hormoni pancreatici

Insulina (polipeptida) este prima proteină obținută sintetic în afara corpului în 1921 de către Beilis și Banti.

Insulina creste dramatic permeabilitatea membranei musculare si a celulelor grase pentru glucoza. Ca rezultat, rata de tranziție a glucozei în aceste celule crește cu aproximativ 20 de ori comparativ cu trecerea glucozei în celule în absența insulinei. În celulele musculare, insulina promovează sinteza glicogenului din glucoză, iar în celulele grase - grăsime. Sub influența insulinei, permeabilitatea membranei celulare crește pentru aminoacizii, din care proteinele sunt sintetizate în celule.

Fig. Hormoni majori care afectează nivelul glucozei din sânge

Cel de-al doilea hormon pancreatic, glucagon, este secretat de celulele-celule ale insulelor (aproximativ 20%). Glucagonul este polipeptida prin natura sa chimică și antagonistul de insulină prin efectul său fiziologic. Glucagonul îmbunătățește defalcarea glicogenului în ficat și crește nivelul de glucoză din plasma sanguină. Glucagonul ajută la mobilizarea grăsimilor din depozitele de grăsimi. Un număr de hormoni acționează ca glucagon: hormon de creștere, glucocortucadă, adrenalină, tiroxină.

Tabel. Efectele principale ale insulinei și glucagonului

Tip de schimb

insulină

glucagon

Crește permeabilitatea membranei celulare la glucoză și utilizarea acesteia (glicoliza)

Stimulează sinteza glicogenului

Reduce glicemia din sânge

Stimulează glicogenoliza și gluconeogeneza

Oferă acțiuni contraindicate

Creșterea glicemiei

Cantitatea de corpuri cetone din sânge scade

Cantitatea de corpuri cetonice din sânge crește

Al treilea hormon pancreatic, somatostatina, este secretat de 5 celule (aproximativ 1-2%). Somatostatina inhibă eliberarea de glucagon și absorbția glucozei în intestin.

Hyper-și hipofuncția pancreasului

Când apare hipofuncția pancreasului, apare diabetul zaharat. Aceasta se caracterizează printr-o serie de simptome, apariția cărora este asociată cu o creștere a zahărului din sânge - hiperglicemia. Valoarea glicemiei crescute și, prin urmare, în filtratul glomerular conduce la faptul că epiteliul tubulelor renale nu reabsorbția completă a glucozei, deci este excretat în urină (glucozuria). Există o pierdere de zahăr în urinarea urină-zahăr.

Cantitatea de urină este crescută (poliuria) de la 3 la 12 și, în cazuri rare, până la 25 de litri. Acest lucru se datorează faptului că glucoza nereacționată crește presiunea osmotică a urinei, care menține apă în ea. Apa nu este suficient absorbită de tubulatură, iar cantitatea de urină excretată de rinichi este crescută. Deshidratarea provoacă o sete puternică la pacienții cu diabet zaharat, ceea ce duce la aportul abundent de apă (aproximativ 10 litri). În legătură cu eliminarea glucozei în urină crește dramatic cheltuielile de proteine și grăsimi ca substanțe care asigură metabolismul energetic al organismului.

Slăbirea oxidării glucozei duce la întreruperea metabolismului grăsimilor. Se formează produse de oxidare incompletă a grăsimilor - se formează corpuri cetone, ceea ce duce la o schimbare a sângelui în partea acidă - acidoza. Acumularea de corpuri cetone și acidoză poate provoca o afecțiune severă, amenințătoare cu moartea - o comă diabetică care are loc cu pierderea conștienței, respirația afectată și circulația sângelui.

Pancreatita este o boală foarte rară. Insulina excesivă în sânge determină o scădere bruscă a zahărului în ea - hipoglicemia, care poate duce la pierderea conștienței - comă hipoglicemică. Acest lucru se datorează faptului că sistemul nervos central este foarte sensibil la o lipsă de glucoză. Introducerea glucozei elimină toate aceste fenomene.

Reglarea funcției pancreatice. Producția de insulină este reglementată de un mecanism de reacție negativă în funcție de concentrația de glucoză din plasma sanguină. Glicemia crescută contribuie la creșterea producției de insulină; în condiții de hipoglicemie, formarea de insulină, dimpotrivă, este inhibată. Producția de insulină poate crește odată cu stimularea nervului vag.

Funcția endocrină a pancreasului

Pancreasul (greutate la un adult 70-80 g) are o funcție mixtă. Țesutul acinar al glandei produce suc de digestie, care este afișat în lumenul duodenului. Funcția endocrină în pancreas este efectuată de grupuri (de la 0,5 la 2 milioane) de celule de origine epitelială, cunoscute sub denumirea de insulele din Langerhans (Pirogov - Langerhans) și constituind 1-2% din masa sa.

Reglementarea paracrină a celulelor insulelor Langerhans

Insulele au mai multe tipuri de celule endocrine:

celulele a (aproximativ 20%) care formează glucagon;
celulele β (65-80%), sintetizând insulina;
celulele D (2-8%), sintetizând somatostatina;
Celulele PP (mai puțin de 1%) produc polipeptidă pancreatică.

Copiii mai mici au celule G care produc gastrină. Principalii hormoni ai pancreasului care reglementează procesele metabolice sunt insulina și glucagonul.

Insulina este o polipeptidă formată din 2 lanțuri (lanțul A constă din 21 de resturi de aminoacizi și lanțul B constă din 30 de resturi de aminoacizi) conectate prin punți disulfidice. Insulina este transportată cu sânge în principal în stare liberă, iar conținutul acesteia este de 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). În timpul zilei (celulele 3 ale unei persoane sănătoase adulte produc 35-50 U insulină (aproximativ 0,6-1,2 U / kg greutate corporală).

Tabel. Mecanisme de transport al glucozei în celulă

Tip de material

mecanism

Suportul de proteine GLUT-4 este necesar pentru transportul de glucoză în membrana celulară.

Sub influența insulinei, această proteină se deplasează de la citoplasm la membrana plasmatică, iar glucoza intră în celulă prin difuzie facilă.

Stimularea insulinei duce la o creștere a ratei de absorbție a glucozei în celulă este de 20 până la 40 de ori cel mai mare grad de insulină depinde de transportul de glucoză în țesutul muscular și adipos

Membrana celulară conține diferite proteine de transporter de glucoză (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), care sunt inserate în membrană independent de insulină

Cu ajutorul acestor proteine, prin facilitarea difuziei, glucoza este transportată în celulă de-a lungul unui gradient de concentrație.

Țesuturile independente de insulină includ: creierul, epiteliul tractului gastrointestinal, endoteliul, eritrocitele, lentilele, celulele p ale insulelor Langerhans, medulla rinichilor, veziculele de semințe

Insulina secreta

Secreția secreției de insulină este împărțită în bazală, cu un ritm diurnal pronunțat și stimulată de alimente.

Secreția secreției bazale asigură un nivel optim de glucoză din sânge și procese anabolice în organism în timpul somnului și în intervalele dintre mese. Este de aproximativ 1 U / h și reprezintă 30-50% din secreția zilnică de insulină. Secreția secreției bazale este redusă în mod semnificativ prin efort fizic prelungit sau prin post.

Succesul stimulat de hrană este o creștere a secreției bazale a insulinei cauzată de aportul alimentar. Volumul său este de 50-70% din valoarea zilnică. Această secreție menține nivelul de glucoză din sânge în condițiile suplimenției încrucișate din intestin, permite o absorbție și o utilizare eficientă a celulelor. Expresia secreției depinde de timpul zilei, are un caracter în două faze. Cantitatea de insulină secretizată în sânge corespunde aproximativ cantității de carbohidrați luate și pentru fiecare 10-12 g carbohidrați este de 1-2,5 U insulină (2-2,5 U dimineața, 1-1,5 U seara, aproximativ 1 U seara ). Unul dintre motivele pentru această dependență a secreției de insulină în timpul zilei este nivelul ridicat al hormonilor contrainzulinici (în special cortizolul) din sânge dimineața și declinul în seara.

Fig. Mecanism de secreție a insulinei

Prima fază (acută) a secreției stimulate de insulină nu durează mult și este asociată cu exocitoza celulelor β ale hormonului, care a fost deja acumulată între mese. Se datorează efectului stimulant asupra celulelor β nu atât a glucozei, cât și a hormonilor din tractul gastrointestinal - gastrină, enteroglucagon, gliptinină, peptidă 1 glucagon, secretați în sânge în timpul administrării și digestiei alimentare. A doua fază a secreției de insulină se datorează secreției stimulente a insulinei la celulele p de către glucoza însăși, nivelul căruia în sânge crește ca rezultat al absorbției sale. Această acțiune și creșterea secreției de insulină continuă până când nivelul de glucoză ajunge la normal pentru persoana respectivă, adică 3.33-5.55 mmol / l în sânge venos și 4.44-6.67 mmol / l în sânge capilar.

Insulina acționează asupra celulelor țintă prin stimularea receptorilor de membrană 1-TMS cu activitate de tirozin kinază. Principalele celule țintă ale insulinei sunt hepatocitele din ficat, miociste ale mușchilor scheletici, adipocitele țesutului adipos. Una dintre cele mai importante efecte ale sale este reducerea glucozei în sânge, insulina fiind realizată prin creșterea absorbției de glucoză din sânge de celulele țintă. Acest lucru se realizează prin activarea transportorilor transmebranici de glucoză (GLUT4), încorporați în membrana plasmatică a celulelor țintă și prin creșterea vitezei de transfer de glucoză din sânge către celule.

Insulina este metabolizată la 80% în ficat, restul în rinichi și în cantități mici în celulele musculare și adipoase. Timpul de înjumătățire din sânge este de aproximativ 4 minute.

Efectele principale ale insulinei

Insulina este un hormon anabolic și are o serie de efecte asupra celulelor țintă ale diferitelor țesuturi. S-a menționat deja că unul dintre efectele sale principale, o scădere a nivelului de glucoză din sânge, se realizează prin creșterea absorbției de către celulele țintă, accelerarea proceselor de glicoliză și a carbohidraților oxidanți. Reducerea nivelului de glucoză este facilitată de stimularea sintezei de glicogen al insulinei în ficat și de mușchi, suprimarea gluconeogenezei și a glicogenolizei în ficat. Insulina stimulează absorbția de aminoacizi de către celulele țintă, reduce catabolismul și stimulează sinteza proteinelor în celule. De asemenea, stimulează conversia glucozei în grăsimi, acumularea de triacilgliceroli în țesutul adipos în adipocite și suprimă lipoliza în ele. Astfel, insulina are un efect anabolic general, îmbunătățind sinteza carbohidraților, a grăsimilor, a proteinelor și a acizilor nucleici în celulele țintă.

Insulina are asupra celulelor și o serie de alte efecte, care, în funcție de viteza manifestării, sunt împărțite în trei grupe. Efectele rapide se realizează secunde după legarea hormonului la receptor, de exemplu, absorbția de glucoză, aminoacizi, potasiu de către celule. Efectele lente se dezvoltă în câteva minute de la începutul acțiunii hormonale - inhibarea activității enzimelor de catabolism proteic, activarea sintezei proteinelor. Efectele întârziate ale insulinei încep în câteva ore după legarea la receptori - transcripția ADN-ului, translația mRNA și creșterea și reproducerea celulară.

Fig. Mecanismul de acțiune al insulinei

Principalul regulator al secreției de insulină bazală este glucoza. O creștere a conținutului său în sânge la un nivel peste 4,5 mmol / l este însoțită de o creștere a secreției de insulină prin următorul mecanism.

Glucoza → difuzie facilitată cu proteina GLUT2-transportor în β-celulă → glicoliza și acumularea de ATP → închidere ATP canal de potasiu întârziere sensibilă → ieșire, acumularea de K + ioni în celulă și depolarizarea membranei → deschiderea sa a canalelor de calciu dependente de voltaj și afluxul de Ca 2 + în celulă → acumularea de ioni de Ca2 + în citoplasmă → exocitoză crescută a insulinei. Secreția secreției de insulină este stimulată în același mod ca și creșterea valorilor sanguine de galactoză, manoză, β-ceto acidă, arginină, leucină, alanină și lizină.

Fig. Reglarea secreției de insulină

Hiperkalemia, derivații de sulfoniluree (medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat tip 2), blocând canalele de potasiu ale membranei plasmatice a celulelor β, cresc activitatea lor secretoare. Creșterea secreției de insulină: gastrină, secretină, enteroglucagon, glitinină, peptidă 1 glucagon, cortizol, hormon de creștere, ACTH. Se observă o creștere a secreției de insulină de către acetilcolină atunci când se activează diviziunea parasympatică a ANS.

Inhibarea secreției de insulină se observă cu hipoglicemie, sub acțiunea somatostatinei, glucagonului. Catecolaminele au un efect inhibitor, eliberat cu o creștere a activității SNA.

Glucagonul este o peptidă (reziduuri de 29 de aminoacizi) formată de celulele-a aparatului insular al pancreasului. Transportat de sânge în stare liberă, în care conținutul său este de 40-150 pg / ml. Are efecte asupra celulelor țintă, stimulând receptorii 7-TMS și crescând nivelul de cAMP în ele. Timpul de înjumătățire al unui hormon este de 5-10 minute.

Acțiunea continsulară a glucogonului:

Stimulează celulele β ale insulelor Langerhans, crescând secreția de insulină
Activează insulinaza hepatică
Ea are efecte antagoniste asupra metabolismului.

Diagrama unui sistem funcțional care susține nivelul optim al glicemiei pentru metabolism

Efectele principale ale glucagonului în organism

Glucagonul este un hormon catabolic și un antagonist al insulinei. În contrast cu insulina, crește glicemia prin creșterea glicogenolizei, suprimarea glicolizei și stimularea gluconeogenezei în hepatocitele hepatice. Glucagonul activează lipoliza, provoacă o aprovizionare sporită a acizilor grași din citoplasmă cu mitocondriile pentru oxidarea lor β și formarea de corpuri cetone. Glucagonul stimulează catabolismul proteinelor în țesuturi și crește sinteza ureei.

Secreția glucagonului crește odată cu hipoglicemia, scăderea nivelului de aminoacizi, gastrină, colecistocinină, cortizol, hormon de creștere. Creșterea secreției se observă odată cu creșterea activității SNA și stimularea lui β-AR cu catecolamine. Aceasta are loc în timpul efortului fizic, postului.

Secreția glucagonului este inhibată de hiperglicemia, un exces de acizi grași și de corpuri cetone în sânge, precum și sub acțiunea insulinei, somatostatinei și secretinei.

Violarea funcției endocrine a pancreasului se poate manifesta ca o secreție insuficientă sau excesivă a hormonilor și poate conduce la tulburări dramatice ale homeostazei glucozei - dezvoltarea hiper- sau hipoglicemiei.

Hiperglicemia este o creștere a glicemiei. Poate fi acut și cronic.

Hiperglicemia acută este adesea fiziologică, deoarece este de obicei cauzată de fluxul de glucoză în sânge după masă. Durata sa de obicei nu depășește 1-2 ore datorită faptului că hiperglicemia suprimă eliberarea de glucagon și stimulează secreția de insulină. Cu o creștere a glicemiei peste 10 mmol / l, începe să fie excretată în urină. Glucoza este o substanță activă osmotic, iar excesul său este însoțit de o creștere a presiunii osmotice a sângelui, care poate duce la deshidratarea celulelor, la dezvoltarea diurezei osmotice și la pierderea electroliților.

Hiperglicemia cronică, în care un nivel ridicat al glicemiei persistă ore, zile, săptămâni sau mai mult, poate provoca leziuni la multe țesuturi (în special la vasele de sânge) și, prin urmare, este considerată o afecțiune pre-patologică și / sau patologică. Este o caracteristică caracteristică a unui grup de boli metabolice și afecțiuni ale funcției glandei endocrine.

Unul dintre cele mai frecvente și mai grave dintre ele este diabetul zaharat (DM), care afectează 5-6% din populație. În țările dezvoltate economic, numărul de pacienți cu diabet se dublează la fiecare 10-15 ani. Dacă diabetul se dezvoltă datorită încălcării secreției de insulină de către celulele β, atunci se numește diabet zaharat tip 1 - diabet zaharat-1. Boala se poate dezvolta, de asemenea, cu o scădere a eficacității acțiunii insulinei asupra celulelor țintă la persoanele în vârstă și se numește diabet zaharat de tip 2 diabet zaharat 2. Aceasta reduce sensibilitatea celulelor țintă la acțiunea insulinei, care poate fi combinată cu o încălcare a funcției secretorii a celulelor p (pierderea primei faze a secreției alimentare).

Un simptom comun al DM-1 și DM-2 sunt hiperglicemia (o creștere a nivelului de glucoză din sângele venos pe un stomac gol peste 5,55 mmol / l). Atunci când nivelul de glucoză din sânge crește până la 10 mmol / l și mai mult, glucoza apare în urină. Se mărește presiunea osmotică și volumul urinei finale, iar acest lucru este însoțit de poliurie (o creștere a frecvenței și a volumului de urină eliberată la 4-6 l / zi). Pacientul dezvoltă sete și creșterea consumului de lichid (polydipsia) datorită presiunii osmotice crescute a sângelui și urinei. Hiperglicemia (în special în DM-1) sunt frecvent însoțite de acumularea de produse de oxidare incompletă a acizilor grași - acidul hidroxibutiric și acetoacetic (corpi cetonici), care se manifestă printr-un miros caracteristic de respirație și (sau) o urină, dezvoltarea acidozei. În cazurile severe, aceasta poate provoca o disfuncție a sistemului nervos central - dezvoltarea comăi diabetice, însoțită de pierderea conștienței și de moartea corpului.

Conținutul excesiv de insulină (de exemplu, când se înlocuiește terapia cu insulină sau se stimulează secreția acesteia cu medicamente sulfoniluree) conduce la hipoglicemie. Pericolul său constă în faptul că glucoza servește drept principalul substrat energetic pentru celulele creierului și atunci când concentrația este scăzută sau absentă, activitatea creierului este perturbată din cauza disfuncției, a leziunilor și a morții neuronilor. Dacă un nivel scăzut al glucozei persistă suficient de mult, atunci poate să apară moartea. Prin urmare, hipoglicemia cu o scădere a glicemiei mai mică de 2,2-2,8 mmol / l) este considerată o afecțiune în care medicul de orice specialitate trebuie să furnizeze pacientului primul ajutor.

Hipoglicemia poate fi împărțită în reacție, care apare după mâncare și pe stomacul gol. Hipoglicemia reactivă motiv este crescută a secreției de insulină, după mese în toleranță ereditară abuz la zaharuri schimbare de sensibilitate (fructoza sau galactoza) sau leucina aminoacizi, și la pacienții cu insulinom (tumora β-cell). Cauzele hipoglicemiei pot fi stomacul gol - insuficiența proceselor glicogenoliza și (sau) gluconeogenezei în ficat și rinichi (de exemplu, atunci când prin deficit de hormoni contrainsular: glucagon, catecolamine și cortizol), excesul țesăturilor utilizării glucozei și alte supradoză de insulină.

Hipoglicemia se manifestă în două grupe de semne. Hipoglicemia este o condiție pentru stresul corpului, ca răspuns la dezvoltarea care crește activitatea sistemului simpatic, creșteri ale nivelurilor sanguine de catecolamine, care provoacă tahicardie, midriază, tremor, transpirații reci, greață, senzație de foame puternică. Semnificația fiziologică a activării hipoglicemiei sistemului simpaticadrenal constă în activarea mecanismelor neuroendocrine ale catecolaminelor pentru mobilizarea rapidă a glucozei în sânge și normalizarea nivelului acesteia. Al doilea grup de semne de hipoglicemie este asociat cu disfuncția sistemului nervos central. Ele se manifestă la om prin scăderea atenției, dezvoltarea durerii de cap, sentimente de frică, dezorientare, afectare a conștiinței, convulsii, paralizie tranzitorie, comă. Dezvoltarea lor se datorează unei lipse slabe de substraturi energetice în neuroni, care nu pot primi ATP suficient cu o lipsă de glucoză. Neuronii nu au mecanisme pentru depunerea de glucoză sub formă de glicogen, cum ar fi hepatocitele sau miocitele.

Un medic (inclusiv un dentist) trebuie să fie pregătit pentru astfel de situații și să poată oferi prim ajutor pacienților diabetici în caz de hipoglicemie. Înainte de a începe tratamentul stomatologic, trebuie să aflați ce boli suferă pacientul. Dacă are diabet zaharat, pacientul ar trebui să fie întrebat despre dieta sa, despre dozele de insulină utilizate și despre activitatea fizică normală. Trebuie reținut că stresul trăit în timpul procedurii de tratament este un risc suplimentar de hipoglicemie la pacient. Astfel, dentistul trebuie să aibă zahăr gata în orice formă - pliculețe de zahăr, bomboane, suc dulce sau ceai. Când pacientul prezintă semne de hipoglicemie, trebuie să opriți imediat procedura de tratament și, dacă pacientul este conștient, atunci să-i dați zahăr sub orice formă pe cale orală. Dacă starea pacientului se înrăutățește, trebuie luate imediat măsuri pentru a oferi îngrijiri medicale eficiente.

Tulburări ale metabolismului glucozei în corpul uman

Datorită numărului mare de diferiți factori, procesul de schimb de glucoză în organism poate fi perturbat și poate avea consecințe neplăcute. Luați în considerare cele mai frecvente tulburări metabolice ale glucozei.

Hipersecreția insulinei

Persoanele care se țin de diete și încearcă să lupte cu excesul de greutate se confruntă adesea cu probleme cum ar fi lipsa oricărui rezultat sau, dimpotrivă, creșterea în greutate mai mare.

Faptul este că mulți oameni au un metabolism mai lent, și anume așa-numita insensibilitate la insulină. Ce este? Pe scurt, atunci când, ca răspuns la consumul de alimente bogate în carbohidrați, pancreasul produce prea multă insulină, care oferă carbohidrați direct la celulele grase, unde acestea sunt transformate în grăsimi.

Cu o astfel de încălcare a metabolismului glucozei în organism ar trebui să urmeze o dietă, acordând atenție carbohidraților cu indice glicemic scăzut.

Indicele glicic este un indicator care determină modificarea conținutului de glucoză (zahăr) în sânge, adică, cât crește conținutul de zahăr din sânge în funcție de produsul respectiv. Cu cât este mai mare indicele glicemic al unui produs, cu atât este mai mare nivelul zahărului din sânge atunci când acesta intră în organism, ceea ce, la rândul său, va duce la producerea unei părți puternice de insulină, prin care carbohidrații consumați nu vor fi depozitați ca glicogen în ficat și mușchii, dar vor fi trimiși în principal la depozitele de grăsimi.

De aceea, pentru persoanele care suferă de insensibilitate la insulină, este vital să consumăm carbohidrați cu un indice glicemic scăzut, care crește relativ lent nivelurile de zahăr din sânge.

Trebuie remarcat faptul că indicele glicemic este un concept relativ. Glucoza a fost luată ca bază pentru prepararea sa, indicele său glicemic a fost egal cu 100, iar indicii tuturor celorlalte produse reprezintă un anumit număr de procente în raport cu indicele glicemic de glucoză. De exemplu, indicația geografică a cartofilor fierți fierți este de 98, GI de pâine albă este de 69, GI de stafide este de 64.

De fapt, indicatorii glicemici au fost dezvoltați în timp util pentru a compune diete mai intenționate pentru pacienții diabetici. Cu toate acestea, sa dovedit că, pentru suporterii exercițiilor cu sarcini, indicii glicemici prezintă un interes considerabil. [4]

diabetul zaharat

Diabetul zaharat este un sindrom clinic al hiperglicemiei și glicozuriei cronice, determinat de deficiență insulinică absolută sau relativă, care duce la tulburări metabolice, leziuni vasculare (diferite angiopatii), neuropatie și modificări patologice în diverse organe și țesuturi. [6]

Trebuie remarcat faptul că administrarea pe termen lung a hormonului de creștere poate duce la diabet. Prin provocarea hiperglicemiei, stimulează secreția constantă de insulină, care în cele din urmă duce la epuizarea celulelor B. [8]

Sinteza insulinei insuficiente. Tulburările metabolice includ, de asemenea, deteriorarea glicogenului în ficat și mușchi, încetinirea biosintezei proteinelor și a grăsimilor, reducerea ratei de oxidare a glucozei în țesuturi, dezvoltarea unui echilibru negativ al azotului, creșterea colesterolului și a altor lipide din sânge. [5]

Creșterea secreției de insulină

Anterior sa presupus că secreția de insulină este reglementată numai de concentrația de glucoză din sânge. Cu toate acestea, pe măsură ce studiem rolul insulinei în metabolismul proteinelor și grăsimilor, a devenit evident că în astfel de reglementări un rol important este dat aminoacizilor din sânge împreună cu alți factori.

O creștere a glicemiei stimulează secreția de insulină. Pe stomacul gol, când nivelul normal de glucoză variază de la 80 la 90 mg / dl, rata secreției de insulină este minimă - în limitele a 25 ng / min pe 1 kg de greutate corporală, ceea ce caracterizează o activitate fiziologică foarte mică. Dacă brusc concentrația de glucoză din sânge crește de 2-3 ori față de normă și rămâne la acel nivel o anumită perioadă de timp, secreția de insulină crește semnificativ și în două etape.

1. Concentrația insulinei din plasmă crește de aproape 10 ori în 3-5 minute după o creștere rapidă a nivelurilor de glucoză; acest lucru este rezultatul eliberării imediate a insulinei deja recoltate din celulele beta ale insulelor din Langerhans. Cu toate acestea, un nivel ridicat de eliberare a insulinei nu persistă mult timp, concentrația de insulină scade, devenind egală cu aproape jumătate din valorile normale după 5-10 minute.

2. După aproximativ 15 minute, începe a doua creștere a secreției de insulină, formând un platou cu 2-3 ore; în acest moment, rata de secreție depășește, de obicei, maximul anterior. Procesul observat este o consecință atât a eliberării suplimentare a insulinei deja stocate, cât și a activării sistemelor enzimatice care sintetizează și eliberează noi porțiuni de insulină din insule.

Relația se bazează pe principiul de feedback dintre concentrația de glucoză din sânge și nivelul secreției de insulină.
De îndată ce concentrația de glucoză din sânge depășește 100 mg / dl de sânge, rata secreției de insulină crește rapid și atinge un maxim, devenind 10-25 ori mai mare decât nivelul de secreție bazală atunci când concentrația de glucoză din sânge ajunge la 400-600 mg / dl. Deci, creșterea secreției de insulină, stimulată de glucoză, este extrem de ridicată atât în viteză, cât și în nivelul obținut.

Terminarea secreției de insulină are loc la fel de rapid ca creșterea acesteia, aproape 3-5 minute după scăderea concentrației de glucoză din sânge până la un nivel înregistrat la postul normal.

Natura secreției de insulină asociată cu creșterea concentrației de glucoză este asigurată de mecanismul de feedback care este extrem de important pentru menținerea concentrației de glucoză în sânge. În conformitate cu aceasta, orice creștere a glicemiei crește secreția de insulină. Iar insulina, la rândul său, mărește fluxul de glucoză în celulele ficatului, mușchilor și altor țesuturi și scade nivelul de glucoză, revenind la valorile normale.

Insulina este cel mai tânăr hormon.

structură

Insulina este o proteină formată din două lanțuri peptidice A (21 de aminoacizi) și B (30 de aminoacizi) legate prin punți disulfidice. În total, 51 de aminoacizi sunt prezenți în insulina umană matură și masa moleculară este de 5,7 kDa.

sinteză

Insulina este sintetizată în celulele β ale pancreasului sub formă de preproinsulină, la capătul lui N care este secvența semnal terminală de 23 aminoacizi, care servește drept conductor pentru întreaga moleculă în cavitatea reticulului endoplasmatic. Aici, secvența terminală este imediat scindată și proinsulina este transportată la aparatul Golgi. În această etapă, lanțul A, lanțul B și peptida C sunt prezente în moleculă de proinsulină (conectarea este conectarea). În aparatul Golgi, proinsulina este ambalată în granule secretoare împreună cu enzimele necesare pentru "maturarea" hormonului. Pe măsură ce granulele se deplasează în membrana plasmatică, se formează punți disulfidice, liantul peptidei C (31 aminoacizi) este tăiat și se formează molecula de insulină finală. În granulele finite, insulina este în stare cristalină sub forma unui hexamer format cu participarea a doi ioni de Zn2 +.

Schema de sinteză a insulinei

Reglementarea sintezei și secreției

Secreția secreției de insulină are loc în mod continuu și aproximativ 50% din insulina eliberată din celulele beta nu este în nici un fel asociată cu aportul de alimente sau alte influențe. În timpul zilei, pancreasul eliberează aproximativ 1/5 din rezervele de insulină din acesta.

Stimulatorul principal al secreției de insulină este o creștere a concentrației de glucoză în sânge de peste 5,5 mmol / l, secreția maximă atingând 17-28 mmol / l. O caracteristică specială a acestei stimulente este o creștere bifazică a secreției de insulină:

Prima fază durează 5-10 minute, iar concentrația hormonului poate crește de 10 ori, după care cantitatea sa scade,
A doua fază începe aproximativ 15 minute după declanșarea hiperglicemiei și continuă pe întreaga perioadă, ducând la o creștere a nivelului de hormon de 15-25 ori.

Cu cât rămâne concentrația de glucoză în sânge, cu atât este mai mare numărul celulelor β conectate la secreția de insulină.

Inducerea sintezei de insulină are loc din momentul penetrării glucozei în celulă până la translația ARNm al insulinei. Aceasta este reglementată de o creștere a transcrierii genei de insulină, o creștere a stabilității ARNm al insulinei și o creștere a translației ARNm al insulinei.

Activarea secreției de insulină

1. După ce penetrează glucoza în celulele β (prin GluT-1 și GluT-2), este fosforilată de hexokinază IV (glucokinază, are o afinitate scăzută pentru glucoză)

2. Apoi, glucoza este oxidată de aerobi, în timp ce rata de oxidare a glucozei depinde liniar de cantitatea sa,

3. Ca rezultat, se acumulează ATP, cantitatea de care depinde și de concentrația de glucoză din sânge,

4. Acumularea de ATP stimulează închiderea canalelor K + ionice, ceea ce duce la depolarizarea membranei,

5. Depolarizarea membranei conduce la deschiderea de canale Ca2 + dependente de potențial și la influxul de ioni de Ca2 + în celulă,

6. Inițiunii ioni de Ca 2+ activează fosfolipaza C și declanșează mecanismul de transducție a semnalului calciu-fosfolipid pentru a forma DAG și inositol-trifosfat (IF₃)

7. Apariția IF₃ în citozol deschide canalele Ca2 + în reticulul endoplasmatic, care accelerează acumularea de ioni de Ca2 + în citozol,

8. O creștere accentuată a concentrației de ioni de Ca2 + în celulă conduce la transferul de granule secretoare către membrana plasmatică, fuziunea cu acesta și exocitoza cristalelor de insulină mature spre exterior,

9. În continuare, dezintegrarea cristalelor, separarea ionilor de Zn2 + și eliberarea moleculelor de insulină activă în sânge.

Schema de reglare intracelulară a sintezei de insulină cu participarea glucozei

Mecanismul de conducere descris poate fi ajustat într-o direcție sau alta sub influența unui număr de alți factori, cum ar fi aminoacizii, acizii grași, hormonii gastrointestinali și alți hormoni, reglarea nervilor.

Dintre aminoacizii, lizina și arginina afectează cel mai mult secreția hormonului. Dar, prin ele însele, ele aproape că nu stimulează secreția, efectul lor depinde de prezența hiperglicemiei, adică aminoacizii potențează numai acțiunea glucozei.

Acizii grași liberi sunt, de asemenea, factori care stimulează secreția de insulină, dar și numai în prezența glucozei. Când hipoglicemia are efectul opus, suprimând expresia genei insulinei.

Logică este sensibilitatea pozitivă a secreției de insulină la acțiunea hormonilor din tractul gastrointestinal - incretini (enteroglucagon și polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză), colecistocinin, secretină, gastrină, polipeptidă inhibitoare gastrică.

Creșterea secreției de insulină cu expunere prelungită la hormonul somatotropic, ACTH și glucocorticoizii, estrogeni, progestine este important din punct de vedere clinic și într-o oarecare măsură periculoasă. Acest lucru crește riscul epuizării celulelor β, scăderea sintezei de insulină și apariția diabetului zaharat dependent de insulină. Acest lucru poate fi observat atunci când se utilizează acești hormoni în terapie sau în patologii asociate cu hiperfuncția lor.

Reglarea nervoasă a celulelor p pancreatice include reglarea adrenergică și colinergică. Orice stres (exerciții emoționale și / sau fizice, hipoxie, hipotermie, leziuni, arsuri) măresc activitatea sistemului nervos simpatic și inhibă secreția de insulină datorită activării a₂-receptorilor adrenergici. Pe de altă parte, stimularea lui β₂-adrenoreceptorul duce la creșterea secreției.

De asemenea, secreția de insulină este controlată de n.vagus, care, la rândul său, este controlată de hipotalamus, care este sensibil la concentrația de glucoză din sânge.

țintă

Organele țintă ale insulinei includ toate țesuturile care au receptori pentru aceasta. Receptorii de insulină se găsesc în aproape toate celulele, cu excepția celulelor nervoase, dar în cantități diferite. Celulele nervoase nu au receptori de insulină, deoarece pur și simplu nu penetrează bariera hemato-encefalică.

Receptorul de insulină este o glicoproteină construită din doi dimeri, fiecare dintre care constă din subunități a și p, (aβ)₂. Ambele subunități sunt codificate de o genă a cromozomului 19 și sunt formate ca urmare a proteolizei parțiale a unui singur precursor. Timpul de înjumătățire al receptorului este de 7-12 ore.

Când insulina se leagă de receptor, conformația receptorului se schimbă și se leagă una de alta, formând microagregate.

Legarea insulinei la receptor inițiază o cascadă enzimatică a reacțiilor de fosforilare. Mai întâi, resturile de tirozină autofosforilate pe domeniul intracelular al receptorului în sine. Aceasta activează receptorul și conduce la fosforilarea reziduurilor de serină pe o anumită proteină numită substrat al receptorului de insulină (SIR sau, mai des, IRS din substratul receptorului de insulină în engleză). Există patru tipuri de IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. De asemenea, substraturile receptorului de insulină includ proteinele Grb-1 și Shc, care diferă de secvența de aminoacizi IRS.

Două mecanisme pentru realizarea efectelor insulinei

Evenimentele ulterioare sunt împărțite în două domenii:

1. Procesele asociate activării fosfoinozitol-3-kinazelor - în principal, controlează reacțiile metabolice ale metabolismului proteinelor, carbohidraților și lipidelor (efecte rapide și foarte rapide ale insulinei). Aceasta include, de asemenea, procesele care reglează activitatea transportatorilor de glucoză și absorbția glucozei.

2. Reacțiile asociate cu activitatea enzimelor MAP kinazei - în general, ele controlează activitatea cromatinei (efecte lentă și foarte lentă ale insulinei).

Cu toate acestea, o astfel de subdiviziune este condiționată, deoarece există enzime în celulă care sunt sensibile la activarea ambelor căi de cascadă.

Reacțiile asociate cu activitatea fosfatidilinozitol-3-kinazei

După activare, proteina IRS și un număr de proteine auxiliare contribuie la fixarea enzimei heterodimerice fosfoinozitol-3-kinază conținând p85 de reglementare (numele provine din proteina MM 85 kDa) și subunitatea catalitică p110 de pe membrană. Această kinază fosforilează fosfatid fosfatidil inositol fosfați în poziția a treia la fosfatidil inositol-3,4-difosfat (PIP₂) și înainte de fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfatul (PIP₃). Considerat a fi un pip₃ poate acționa ca o ancoră membranară pentru alte elemente sub acțiunea insulinei.

Efectul fosfatidilinozitol-3-kinazei asupra fosfatidilinozitol-4,5-difosfatului

După formarea acestor fosfolipide, proteina kinaza PDK1 (proteină kinaza dependentă de 3-fosfoinozitida-1) este activată, care, împreună cu proteina kinază ADN (ADN-PK, proteină kinază dependentă de DNA, ADN-PK), fosforyază de două ori protein kinaza B AKT1, limba engleză RAC-alfa serină / treonină-protein kinază), care este atașată la membrană prin PIP₃.

Fosforilarea activează proteina kinaza B (AKT1), părăsește membrana și se mișcă în citoplasmă și nucleu celular, unde fosforilează numeroase proteine țintă (mai mult de 100 de bucăți), care oferă un răspuns celular suplimentar:

Mecanismul 3-kinazei de fosfoinozitol al acțiunii insulinei

în particular, acțiunea protein kinazei B (AKT1) care conduce la mișcarea transportorilor de glucoză GluT-4 pe membrana celulară și la absorbția glucozei de către miococi și adipocite.
De asemenea, de exemplu, protein kinaza activă B (AKT1) fosforilează și activează fosfodiesteraza (PDE), care hidrolizează cAMP la AMP, rezultând că concentrația de cAMP în celulele țintă scade. Deoarece, cu participarea cAMP, proteina kinaza A este activată, care stimulează glicogen TAG-lipaza și fosforilaza, ca rezultat al insulinei în adipocite, lipoliza este suprimată, iar în ficat, glicogenoliza este oprită.

Reactivi de activare a fosfodiesterazei

Un alt exemplu este acțiunea protein kinazei B (AKT) asupra glicogen sintazei kinazei. Fosforilarea acestei kinaze o inactivează. Ca rezultat, nu este în măsură să acționeze asupra glicogenului sintazei, să-l fosforileze și să-l inactiveze. Astfel, efectul insulinei conduce la reținerea glicogenului sintazei într-o formă activă și la sinteza glicogenului.

Reacțiile asociate cu activarea căii kinazei MAP

La începutul acestei căi, un alt substrat al receptorului de insulină intră în joc - proteina Shc (Src (domeniul de omologie 2 care conține proteina transformată 1)), care se leagă la receptorul de insulină activat (autofosforilat). Apoi, proteina Shc interacționează cu proteina Grb (proteina legată de receptorul factorului de creștere) și o forțează să se alăture receptorului.

De asemenea, în membrană este în mod constant prezentă proteina Ras, care este într-o stare calmă asociată cu PIB. Lângă proteina Ras există proteine "auxiliare" - GEF (factorul de schimb al GTF) și SOS (inginerul fiului de șapte ani) și proteina GAP (factor de activare a GTPazei).

Formarea complexului proteic Shc-Grb activează grupul GEF-SOS-GAP și duce la înlocuirea PIB-ului cu GTP în proteina Ras, care determină activarea acestuia (complexul Ras-GTP) și transmiterea semnalului la proteina kinaza Raf-1.

Când activează proteina kinaza Raf-1, se atașează la membrana plasmatică, fosforilează alte kinaze pe resturile de tirozină, serină și treonină și, de asemenea, interacționează simultan cu receptorul de insulină.

În continuare, fosforylații activați de Raf-1 (activează) MAPK-K, o proteină kinază a MAPK (proteină kinază mitogen activată în limba engleză, numită și MEK, MAPK / ERK kinaza engleză) sau altfel, ERK, kinaza reglată de semnal extracelular engleză).

1. După activarea MAP-kinazei, direct sau prin intermediul unor kinaze suplimentare, fosforilează proteine citoplasmatice, schimbându-și activitatea, de exemplu:

activarea fosfolipazei A2 duce la îndepărtarea acidului arahidonic din fosfolipide, care este apoi transformată în eicosanoizi,
activarea kinazei ribozomale declanșează traducerea proteinelor,
activarea fosfatazelor proteice conduce la defosforilarea multor enzime.

2. Un efect la scară largă este transferul semnalului de insulină către nucleu. MAP kinaza independent fosforilează și prin urmare activează un număr de factori de transcripție, asigurând citirea anumitor gene importante pentru divizare, diferențiere și alte răspunsuri celulare.

MAP-dependentă cale pentru efectele insulinei

Una dintre proteinele asociate cu acest mecanism este factorul de transcripție CREB (inducția proteinei de legare a elementului de răspuns CAMP). În starea inactivă, factorul este defosforilat și nu afectează transcripția. Sub acțiunea semnelor de activare, factorul se leagă de anumite secvențe CRE-ADN (elementele de răspuns ale CAMP-ului), consolidând sau slăbind citirea informațiilor din ADN și implementarea acesteia. În plus față de calea MAP-kinazei, factorul este sensibil la căile de semnalizare asociate cu protein kinaza A și calciu-calmodulină.

Viteza efectelor insulinei

Efectele biologice ale insulinei sunt împărțite de rata de dezvoltare:

Efecte foarte rapide (secunde)

Aceste efecte sunt asociate cu schimbările în transporturile transmembranare:

1. Activarea Na + / K + -ATPazelor, care determină eliberarea ionilor Na + și introducerea ionilor K + în celulă, ceea ce duce la hiperpolarizarea membranelor celulelor sensibile la insulină (cu excepția hepatocitelor).

2. Activarea schimbătorului Na + / H + pe membrana citoplasmică a multor celule și ieșirea din celulă a ionilor H + în schimbul ionilor Na +. Acest efect este important în patogeneza hipertensiunii la diabetul zaharat de tip 2.

3. Inhibarea membranei Ca2 + -ATPazelor conduce la o întârziere a ionilor de Ca2 + în citozolul celulei.

4. Ieșiți pe membrana miocitălor și adipocitelor transportoarelor de glucoză GluT-4 și o creștere de 20-50 ori volumul transportului de glucoză în celulă.

Efecte rapide (minute)

Efectele rapide sunt modificări ale ratelor de fosforilare și defosforilare a enzimelor metabolice și a proteinelor reglatoare. Ca urmare, activitatea crește.

glicogen sintaza (depozitarea glicogenului),
glucokinaza, fosfofructokinaza și piruvat kinaza (glicoliza),
piruvat dehidrogenază (obținerea acetil-SkoA),
HMG-Scoa reductaza (sinteza colesterolului),
acetil-SCA-carboxilaza (sinteza acizilor grași),
glucoza-6-fosfat dehidrogenază (calea fosfatului de pentoză),
fosfodiesteraza (încetarea efectelor mobilizării hormonilor adrenalină, glucagon etc.).

Efectele lente (minute până la ore)

Efectele lente sunt modificarea ratei de transcriere a genelor de proteine responsabile de metabolism, creștere și diviziune a celulelor, de exemplu:

1. Inducerea sintezei enzimelor

glucokinaza și piruvat kinaza (glicoliza),
ATP-citrat-lyaza, acetil-SCA-carboxilaza, sinteza acidului gras, malat dehidrogenaza citosolica (sinteza acizilor grasi)
glucoza-6-fosfat dehidrogenază (calea fosfatului de pentoză),

2. Reprimarea sintezei mRNA, de exemplu, pentru carboxinaza PEP (gluconeogeneza).

3. Sporește fosforilarea serică a proteinei ribozomale S6, care susține procesele de translație.

Efectele foarte lent (ore-zi)

Efectele foarte lent realizează mitogeneza și reproducerea celulară. De exemplu, aceste efecte includ

1. Creșterea ficatului a sintezei somatomedinului, dependentă de hormonul de creștere.

2. Creșterea creșterii și proliferării celulare în sinergism cu somatomedin.

3. Tranziția celulelor din faza G1 către faza S a ciclului celular.

patologie

hipofuncție

Diabetul zaharat dependent de insulină și non-insulino-dependent. Pentru a diagnostica aceste patologii în clinică, folosiți în mod activ teste de stres și determinarea concentrației de insulină și peptidă C.

Reglarea secreției de insulină la normal și diabet zaharat tip 2: rolul incretinelor

Despre articol

Autor: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO al Ministerului Sănătății din Rusia, Moscova, Instituția de sănătate bugetară de stat "Spitalul Clinic de Copii ZA" Bashlyaeva ", Moscova DZ)

Pentru citare: Ametov A.S. Reglarea secreției de insulină la normal și diabet zaharat de tip 2: rolul incretinilor // BC. 2006. №26. Pp. 1867

Diabetul de tip 2 este o boală eterogenă care se dezvoltă ca rezultat al unei combinații de factori congenitali și dobândiți. Potrivit profesorului Ralph De Fronzo, fiziopatologia diabetului zaharat de tip 2 reprezintă culminarea a două procese simultane: pe de o parte, rezistența la insulină, pe de altă parte, funcția b-celulei inadecvate pentru a depăși rezistența la insulină prin creșterea nivelului de insulină. În acest sens, studiul funcției celulelor b în condiții normale și patologice este sub controlul cercetătorilor.

În mod normal, celulele B se adaptează rapid la o scădere a sensibilității la insulină la nivelul ficatului sau a țesuturilor periferice, crescând secreția de insulină și împiedicând dezvoltarea hiperglicemiei la repaus. În diabetul zaharat de tip 2, hiperglicemia de repaus se dezvoltă în cazurile de insuficiență a celulelor B în ceea ce privește producerea și secreția de insulină, ceea ce este necesar pentru a depăși rezistența la insulină. Fără îndoială, acești factori sunt strâns corelați unul cu celălalt, deși pare absolut clar că, fără o tulburare de secreție a insulinei, hiperglicemia nu se poate dezvolta și astfel celulele b și funcția lor sunt "inima" acestei probleme.
Cu mai mult de 25 de ani în urmă, sa demonstrat în mod convingător că la pacienții cu toleranță la glucoză afectată sau cu diabet zaharat de tip 2 există încălcări ale cineticii secreției de insulină și scăderea răspunsului la insulină față de încărcătura alimentară.
Având în vedere problemele de secreție a insulinei în diabetul normal și în diabetul de tip 2, trebuie remarcat faptul că la persoanele sănătoase există o secreție constantă de insulină bazală, care apare chiar și atunci când nu există stimuli exogeni pentru secreția de insulină. Și chiar și în acele cazuri în care nivelul glucozei din plasmă este scăzut după o repetare peste noapte (4.4-5.5 mmol / l), secreția bazală a insulinei este încă menținută în organismul uman.
Se știe că în perioada postprandială, glucoza intră în circulația sanguină directă din carbohidrații absorbiți cu alimente și apoi este distribuită - în principal la mușchii scheletici printr-o creștere multiplă a consumului de glucoză mediată de insulină (HGI). Și datorită faptului că pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au capacitatea limitată de a crește rapid HGI, glicemia postprandială va fi crescută semnificativ.
Trebuie subliniat faptul că hiperglicemia postprandială se poate dezvolta și exista de câțiva ani înainte de dezvoltarea și apariția hiperglicemiei postprandioase și înainte de manifestarea clinică a diabetului zaharat.
Organizarea rezervelor de glucoză se datorează în primul rând țesutului muscular, în parte datorită faptului că acest țesut este capabil să absoarbă rapid și în cantități mari glucoza, împiedicând dezvoltarea hiperglicemiei postprandiale în condiții fiziologice. Mai mult, fluctuațiile nivelelor glucozei postprandiale sunt o componentă importantă a hiperglicemiei totale zilnice.
Acum este convingător demonstrat că celulele B sunt responsabile în mod serios pentru menținerea nivelurilor de glucoză într-un interval destul de restrâns în corpul uman. Potrivit lui P.D. Home (2000), nivelul glucozei la persoanele normale de vârstă tânără și de vârstă medie este absolut stabil peste noapte și este de 4,3 mmol / l chiar înainte de micul dejun. După micul dejun, concentrația de glucoză crește, atingând 7,0 mmol / l timp de 30 de minute, apoi scade, ajungând la 5,5 mmol / l aproape în același timp.
Trebuie remarcat faptul că la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, o creștere a secreției de insulină ca răspuns la aportul de alimente este încetinită și slăbită. La unii pacienți, răspunsul la insulină la aportul alimentar este complet absent.
Un loc special în cercetare este ocupat de informațiile referitoare la secreția bifazică a insulinei în condiții normale și patologice.
Se cunoaște acum că secreția de insulină are loc într-o manieră bifazică, caracterizată prin prezența unor vârfuri ascuțite, care durează în medie 10 minute (prima fază), urmată de o creștere treptată a secreției de insulină (a doua fază).
Există un punct de vedere conform căruia aceste două faze reprezintă de fapt două bazine diferite de insulină interioară. Prima piscină sau piscina de reacție imediată este în termeni cantitativi de aproximativ 5-10% din conținutul insular al insulei. Vorbim despre granulele de insulină care sunt cât mai aproape posibil de membrana celulelor b și se crede că această piscină cu secreție rapidă asigură prima fază timpurie a secreției de insulină.
Cel de-al doilea lot, fie un bazin de insulină gata de utilizare, fie o bazin de back-up, care necesită mobilizarea dependentă de adenozin trifosfat a granulelor care conțin insulină, treptat trecând la prima grupă, urmată de exocitoză, reprezintă 90-95% din rezervele de insulină conținute în celulele b această unitate de timp.
Nu există nici o îndoială că ambele faze ale secreției de insulină sunt importante pentru menținerea homeostaziei normale a glucozei. Cu toate acestea, în prezent, se acordă mult mai multă atenție primei faze a secreției de insulină. Se presupune că acesta este principalul determinant al eliberării precoce a insulinei în primele 30 de minute după ingestia alimentelor sau a glucozei.
Este interesant de observat că răspunsul secretor de insulină al celulelor b pancreatice la stimularea glucozei este dezvoltarea primei faze care apare imediat după administrarea intravenoasă de glucoză. Aceasta este urmată de o scădere a secreției de insulină la cele mai scăzute valori și apoi de dezvoltarea unei faze secunde prelungite a răspunsului. Prima fază a secreției de insulină se dezvoltă datorită activării canalelor de declanșare KATF (trigger), care cresc concentrația de calciu și, după cum se așteaptă, eliberează granulele din piscina "gata de eliberare". Din aceasta rezultă că cea de-a doua fază implică pregătirea granulelor pentru golire, posibil implicând translocarea și capacitatea de umplere înainte de exocitoză. Mecanismele responsabile pentru dezvoltarea celei de-a doua faze a secreției de insulină includ calea canalelor dependente de KATP datorită necesității de a crește concentrația de calciu și de semnale suplimentare independent de canalele dependente de KATF. Mecanismele care stau la baza acestor semnale suplimentare sunt încă necunoscute. Ipotezele moderne sugerează o creștere a ciclului cytosolic cu lanț lung cu acetil-CoA, ciclul malate-piruvat, "exportul" de glutamat din mitocondriile și o creștere a raportului ATP / ADP.
La om, fiecare b-celulă conține aproximativ 10.000 de granule de insulină, din care numai 100 sunt piscine "pregătite pentru eliberare".
Este evident că stimularea eliberării cu ajutorul unui singur stimulator al secreției, cum ar fi glucoza, are loc în funcție de interacțiunea strict coordonată a multor factori cu privire la mișcarea granulelor: atașarea la membrana plasmatică, pregătirea pentru eliberare (umplere) și exocitoză. Cantitatea totală de granule care conțin insulină în celulele b depășește în mod semnificativ cantitatea necesară pentru a controla glicemia asociată cu o singură masă. Este caracteristic faptul că numai un procent foarte mic de granule și, în consecință, conținutul total de insulină din granule, este secretat ca răspuns la stimularea glucozei [Proks P. și colab., 1996].
Este bine cunoscut faptul că există stimuli de secreție non-glucoză ai insulinei, cum ar fi aminoacizii, acizii grași liberi și hormonii. Reglarea neuronală joacă, de asemenea, un rol important în stimularea secreției de insulină.
De asemenea, trebuie remarcat faptul că mulți hormoni afectează celulele B, fie prin stimularea, fie prin suprimarea, fie prin modularea răspunsului la insulină la glucoză.
În ultimii ani, un mare interes științific și practic este studiul rolului hormonilor din tractul gastrointestinal în reglarea secreției de insulină și, prin urmare, în reglarea homeostaziei glucozei în corpul uman.
În acest sens, trebuie subliniat faptul că în literatură există dovezi ale rolului important al hormonilor din tractul gastrointestinal, cum ar fi peptida 1 (GLP-1) asemănătoare glucagonului și polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză sau peptida inhibitoare gastrică (HIP). Acești hormoni sunt numiți incremeni, iar acțiunea lor, care duce la creșterea secreției de insulină dependentă de glucoza de către celulele b pancreatice, a fost numită efectul "incretin". Apropo, efectul "incretin" a fost descris pentru prima data in 1960 si este atribuit hormonilor peptidici care sunt secretati de celulele K si L ale intestinului ca raspuns la aportul alimentar.
Cele mai populare și cele mai studiate în prezent sunt GLP-1.
GLP-1 este produsul post-translațional al genei proglucagon, membru al superfamiliei glucagonului, care include hormoni peptidici cum ar fi glucagon, peptida 1 asemănătoare cu glucagonul, peptida 2 ca glucagon, peptida inhibitoare gastrică și exendin-4. Articolul nostru se va concentra pe GPP - 1.
GLP - 1 este produs de celulele entero-endocrine L ale intestinului subțire, iar reglarea secreției sale de la celulele endocrine ale tractului gastrointestinal se realizează utilizând mai multe semnale intracelulare, incluzând protein kinaza A, protein kinaza C și calciu. Numeroase studii experimentale au demonstrat că secreția de GLP-1 este controlată de nutrienți, precum și de factorii neuronali și endocrini. Trebuie remarcat faptul că valorile bazale plasmatice ale GLP-1 la om sunt în intervalul de la 5 până la 10 pM și crește după o masă la 50 pMol.
În studiile Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), sa arătat că GLP-1 este secretat ca răspuns la consumul de alimente mixte și anumiți nutrienți cum ar fi glucoză, acizi grași și fibre dietetice. Astfel, administrarea glucozei pe cale orală la om a determinat o creștere bifazică a GLP - 1 în plasmă, în timp ce perfuziile intravenoase de glucoză au avut un efect minim [Hermann C., 1995]. Datorită faptului că majoritatea celulelor L care produc GLP - 1 sunt localizate în părțile distal ale intestinului subțire, creșterea rapidă a nivelului de GLP - 1 din plasmă, observată după masă, se poate datora efectelor de stimulare indirectă. În acest sens, Roberge J.N. (1993) sa făcut o prezumție cu privire la prezența unei bucle distal-proximale, care transmite semnale de stimulare a nutrienților din tractul intestinal proximal prin efecte neuronale și endocrine către celulele L distal.
La analiza lucrării experimentale, sa sugerat că ISU și acetilcolina ar putea fi candidați pentru un astfel de transmițător. Totuși, la om, HIP nu stimulează secreția GLP-1, ceea ce a fost demonstrat în mod convingător în studiile lui Nauck M.A. (1993). De asemenea, literatura de specialitate discută rolul peptidei producătoare de gastrină [Hermann-Rinke C., 2000] și n. vag, care joacă un rol important în asigurarea eliberării rapide a GLP - 1 din celulele L distal ca răspuns la aportul de nutrienți [Rocca A.S., 1999].
Astfel, secreția bifazică a GLP - 1 poate să apară datorită integrării factorilor hormonali și neuronali care stimulează eliberarea timpurie a GLP - 1 (10-15 minute), iar contactul nutritiv direct cu celulele L stimulează a doua fază (30-60 minute) GLP - 1 secreție [Kieffer TY, 1999].
Cu toate că această problemă este mai puțin studiată, ar trebui de asemenea remarcat faptul că insulina și somatostatina - [Hansen L., 2000], precum și neuropeptida galaninei [Hermann - Rinke C., 2000] sunt suprimate prin secreția GLP - 1.
Timpul de înjumătățire al GLP-1 activ din punct de vedere biologic în circulație este mai mic de 2 minute. Astfel de timpurie de înjumătățire plasmatică în plasmă se datorează activității proteazice a enzimei dipeptidil peptidază IV (DPP-IV). DPP-IV se exprimă pe scară largă în multe țesuturi și organe, incluzând pancreasul, sistemul nervos central, rețeaua vasculară a endoteliului intestinului subțire, care este în imediata apropiere a locului de secreție GLP-1.
Trebuie remarcat faptul că calea primară pentru clearance-ul GLP-1 este efectuată prin rinichi utilizând mecanisme care includ filtrarea glomerulară și metabolismul tubular [Dearcor C.F., 1996]. În acest sens, sunt de interes datele care la pacienți după nefrectomie bilaterală sau la pacienții cu uremie, nivelul GLP - 1 imunoreactiv în plasmă a fost crescut.
Efectele biologice multiple ale GLP - 1 se manifestă la niveluri diferite (Tabelul 1).
Sa constatat că acțiunea GLP - 1 nu se limitează la exocitoza crescută a granulelor secretoare care conțin insulină din celulele b, dar, după cum rezultă din datele prezentate în tabelul 1, GLP - 1 afectează, de asemenea, celulele pancreatice a, suprimând secreția de glucagon, care, la rândul său, limitează creșterea postprandială a glucozei.
GLP - 1 îmbunătățește regenerarea celulelor insulare prin afectarea factorilor de transcripție, cum ar fi PDX - 1. Acest efect de creștere al GLP-1 poate juca un rol în adaptarea insulelor la cerințele crescânde pentru celulele b, de exemplu, în condiții de rezistență la insulină, pe fondul obezității. GLP-1 are un efect extra pancreatic, incluzând distribuția de glucoză independentă de insulină și sensibilitatea la insulină îmbunătățită [M.A. Nauck și colab., 1997].
De interes deosebit sunt datele că efectul GLP-1 se manifestă prin amplificare puternică, ca o explozie (flash) a secreției de insulină. Cu toate acestea, administrarea GLP-1 nu afectează frecvența și amplitudinea secreției pulsate de insulină [Porksen W., 1998].
În plus, există dovezi că GLP-1 acționează ca o substanță care mărește sensibilitatea celulelor b la glucoză. Astfel, GLP-1 poate promova formarea de ATP în mitocondrii. În orice caz, faptul că medicamentele de sulfoniluree care se leagă de canalele de potasiu sensibile la ATP și le închid, provocând astfel depolarizarea membranei și afluxul de ioni de calciu în celulă, pot opri dependența de glucoză, au o importanță clinică semnificativă. Astfel, administrarea GLP-1 la un pancreas de șobolan izolat într-o soluție de perfuzie cu o concentrație scăzută de glucoză, care de obicei nu afectează secreția de insulină, a condus la o stimulare semnificativă a secreției de insulină în cazurile în care preparatele sulfonilureice au fost injectate anterior în glandă. S-a arătat că cAMP, care se formează ca urmare a activării receptorilor GLP-1, poate afecta în mod direct procesul de exocitoză și, conform cercetătorilor, acest proces se ridică la 70% din răspunsul total la secreția de insulină. O consecință importantă din punct de vedere clinic a dependenței efectelor GLP - 1 asupra concentrației de glucoză din sânge, care corespunde unei glicemii normale sau superioare normale, este, desigur, că GLP - 1 nu poate provoca dezvoltarea hipoglicemiei severe (cu excepția cazurilor de utilizare simultană a sulfonilureicelor).
Recent, sa demonstrat că GLP - 1 inhibă apoptoza celulelor b. Datorită faptului că numărul normal de celule b este susținut de echilibrul proceselor de apoptoză și de proliferare, aceste date sunt de mare interes și deschid posibilitatea ca GLP-1 să fie eficace în condiții patologice asociate cu apoptoza celulelor b amplificate. Toate acestea sugerează că GLP-1 poate stimula formarea de noi celule b (neogeneză) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și un număr insuficient de celule funcționale (deși nu este încă clar modul în care acest proces este exprimat la om).
De interes special sunt datele referitoare la studiul secreției de HIP și GLP - 1 în diabetul de tip 2.
De exemplu, în studiul Toft - Nielsen, sa constatat că nivelele HIP la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 se apropie de valorile normale. În același timp, acești autori, studiind secreția de GLP - 1 la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, au evidențiat tulburări semnificative ale acestei ethogormone în această boală.
Când sa comparat secreția de insulină ca răspuns la încărcarea glucozei pe cale orală și intravenoasă, în condiția aceleiași concentrații de glucoză, s-a dovedit că excesul de secreție de insulină pentru administrarea orală la indivizi sănătoși a fost semnificativ mai mare decât cu diabetul zaharat de tip 2 [Nauck, 1986].
Referindu-se la încălcarea efectului de incretin în diabetul zaharat de tip 2, este important de subliniat faptul că, cu această boală, secreția de GLP-1 este redusă cu 20-30%, în timp ce menținerea acțiunii sale de stimulare a insulinei în general. În același timp, trebuie subliniat faptul că secreția de HIP în diabet zaharat nu se schimbă, dar a fost stabilită o scădere a efectului său stimulator asupra celulelor B ale pancreasului.
Cauzele acestor tulburări nu sunt stabilite definitiv, deși majoritatea cercetătorilor concluzionează că încălcarea secreției de GLP-1 este în mod evident o consecință a diabetului de tip 2.
În concluzie, în ultimul deceniu, datorită cercetărilor fundamentale și clinice, sa dezvoltat o nouă direcție promițătoare în tratamentul diabetului zaharat de tip 2, pe baza utilizării efectului incretinic. Astfel, au fost studiate proprietățile și potențialul terapeutic al GLP-1, iar astăzi nu există nici o îndoială cu privire la eficacitatea terapeutică. În mod fundamental, este importantă stimularea dependentă de glucoză a secreției de insulină și inhibarea secreției de glucagon. În același timp, posibila inhibare a apoptozei celulelor b pancreatice și creșterea regenerării lor dau speranță că, cu diabetul de tip 2, va fi posibil să se oprească scăderea progresivă a masei celulelor B funcționale cu dezvoltarea deficitului de insulină.
Rezultatul multor ani de cercetare clinică efectuată în comun de companiile Eli Lilly și Amilin Pharmaceuticals a fost dezvoltarea Exenatide, un analog funcțional exogen al GLP-1 și primul reprezentant al clasei de mimetici incretinice. Exenatida este indicată pentru diabetul zaharat de tip 2 ca adjuvant al metforminei, a unui derivat de sulfoniluree sau a unei combinații de metformină și un derivat de sulfoniluree pentru îmbunătățirea controlului glicemic. Avantajul incontestabil al Exenatide, care face posibilă utilizarea sa clinică (spre deosebire de GLP-1), a fost un timp de înjumătățire lung de 2,4 ore (1-2 minute pentru GLP-1). Secvența de aminoacizi a exenatidei corespunde parțial secvenței de GLP-1 uman, prin care se leagă și activează receptorii GLP-1 la om, ceea ce duce la creșterea glucozei-sinteza și secreția de insulină din celulele B pancreatice cu AMP ciclic și / sau alte căi intracelulare de semnalizare. În același timp, Exenatida stimulează eliberarea de insulină din celulele b în prezența concentrațiilor crescute de glucoză, afectând minim eliberarea de insulină în timpul glicemiei normale, ceea ce duce la un risc scăzut de hipoglicemie. Normalizarea metabolismului carbohidraților în numirea exenatida se realizează nu numai prin glucoza-stimularea sintezei insulinei, dar datorită implementării unor efecte importante, cum ar fi suprimarea nivelurilor inadecvat ridicate de glucagon, anorexie, inhibarea conținutului gastric și creșterea celulelor B în greutate datorită stimulării proliferării și neogeneza, pe de o parte, și inhibarea apoptozei, pe de altă parte. Toate cele de mai sus ne dau încredere că iminentul incretin își va găsi locul potrivit într-o serie de medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului.

În septembrie 2006, Alexander Sergeevich Ametov, un cunoscut endocrinolog, este doctorat.